藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈小血管狹窄伴輕度鈣化病變的療效觀察

崔振雙，安富，于淑萍，劉春萍

冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入治療在球囊擴(kuò)張成型術(shù)、金屬裸支架植入術(shù)時(shí)代，血管再狹窄一直是介入治療中存在的難題，隨著藥物洗脫支架時(shí)代的到來(lái)，冠脈介入治療效果實(shí)現(xiàn)了跨越式的提高。但是，冠脈小血管病變的介入療效卻未得到滿意的提高。近年來(lái)多項(xiàng)循證研究結(jié)果顯示，藥物球囊在冠脈病變中的應(yīng)用，給冠脈小血管病變的介入治療再次帶來(lái)了希望[1,2]。本研究旨在通過(guò)比較藥物涂層球囊（DCB）與藥物洗脫支架（DES）治療冠脈小血管狹窄伴輕度鈣化病變的即刻及長(zhǎng)期效果，進(jìn)一步明確DCB在小血管狹窄伴輕度鈣化病變中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象該研究為回顧性研究，選取解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科于2019年1月至2022年1月期間收治的經(jīng)冠脈造影證實(shí)為冠脈小血管狹窄并輕度鈣化病變的患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者術(shù)前有明確心肌缺血的證據(jù)（癥狀+心電圖ST-T改變）；②年齡40～80歲；③定量冠脈造影證實(shí)單支病變血管直徑＜2.8 mm，狹窄≥75%，病變長(zhǎng)度≤22 mm，伴有輕度鈣化[3]；④耐受雙抗血小板治療（阿司匹林腸溶片+硫酸氫氯吡格雷/阿司匹林腸溶片+替格瑞洛），服藥時(shí)間3～6個(gè)月；⑤每例患者僅有1支小血管病變植入1枚DES或1個(gè)DCB。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前1周內(nèi)的急性心肌梗死患者；②左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%患者；③嚴(yán)重肝腎不全、腦血管疾病患者；④中度以上鈣化病變患者；⑤慢性閉塞性病變患者。將患者按不同治療方法分為DES組（43例）和DCB組（37例），兩組比較基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法所有患者術(shù)前完善常規(guī)檢查（肝腎功能、凝血功能、心電圖及超聲心動(dòng)圖等）。雙抗血小板（阿司匹林腸溶片+硫酸氫氯吡格雷/阿司匹林腸溶片+替格瑞洛）、他汀類降脂及控制血壓、血糖、心率治療。介入手術(shù)按我院心內(nèi)科導(dǎo)管室統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：DCB治療，選擇冠脈病變小血管，先予以半順應(yīng)性球囊（2.0 mm），以8～12 atm預(yù)擴(kuò)張，若預(yù)擴(kuò)張不佳，再使用切割球囊、非順應(yīng)性球囊先后擴(kuò)張。若擴(kuò)張后無(wú)嚴(yán)重夾層，血管殘余狹窄＜30%，植入DCB（德國(guó)貝朗，球囊/血管直徑比0.8～1.0），球囊覆蓋并超過(guò)病變邊緣2～3 mm，以8～12 atm，持續(xù)擴(kuò)張40～60 s，重復(fù)造影顯示血管腔形態(tài)良好，無(wú)明顯殘余狹窄。DES治療，先予以半順應(yīng)性球囊（2.0 mm），以8～12 atm預(yù)擴(kuò)張，植入DES（支架/血管直徑比1.0，支架為國(guó)產(chǎn)Firebird雷帕霉素藥物洗脫支架，支架長(zhǎng)度完整覆蓋病變區(qū)，以8～12 atm釋放支架，再以非順應(yīng)性球囊進(jìn)行后擴(kuò)張，擴(kuò)張后造影顯示無(wú)明顯殘余狹窄。所有入選者在植入球囊、支架前后均進(jìn)行血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查，并記錄小血管靶病變鈣化程度、最小管徑（MLD）。兩組患者術(shù)后繼續(xù)術(shù)前藥物治療（DCB組3～6個(gè)月后雙抗血小板改為單抗血小板；DES組12個(gè)月后雙抗血小板改為單抗血小板），使血壓＜140/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），靜息心率在55～65 次/min之間，低密度脂蛋白膽固醇＜1.8 mmol/L，糖化血紅蛋白＜8%。12個(gè)月后復(fù)查冠脈造影及IVUS檢查，并記錄心血管事件、出血、小血管MLD，計(jì)算晚期管腔丟失（LLL）。

1.3 觀察指標(biāo)利用IVUS測(cè)量靶血管術(shù)前、術(shù)后即刻及12個(gè)月的最小管腔直徑、計(jì)算LLL，統(tǒng)計(jì)手術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生的心血管事件，如心絞痛、心肌梗死、各種程度的出血、小血管靶病變的血運(yùn)重建（TLR）及出血事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布且以（±s）表示，兩組數(shù)據(jù)比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間前后數(shù)據(jù)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療策略療效比較兩組患者術(shù)前、術(shù)后即刻靶血管MLD均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），術(shù)后12個(gè)月靶血管MLD，DCB組稍高于DES組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后12個(gè)月，DCB組LLL略低于DES組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組術(shù)后即刻、術(shù)后12個(gè)月靶血管MLD較同組術(shù)前均明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后12個(gè)月與同組術(shù)后即刻相比，MLD均稍有下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表2。

表2 兩種治療策略療效比較

2.2 兩組安全性比較術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，兩組發(fā)生心臟事件（心絞痛、心肌梗死）及靶血管重建（TLR）頻率無(wú)差異（P＞0.05）；兩組患者均未出現(xiàn)重度以上出血，DCB組出現(xiàn)輕度出血1例，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑后，出血停止。DES組術(shù)后出現(xiàn)微量出血4例，輕度出血2例，加用質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑后，出血停止；中度出血1例，短期改為單抗血小板治療，加用質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑，出血停止后恢復(fù)雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月。DCB組出血明顯少于DES組（P＜0.05），表3。

表3 兩種治療策略安全性比較

3 討論

冠狀動(dòng)脈小血管通常指定量冠脈造影確定的血管直徑＜2.75 mm的血管[4]。研究顯示，由小血管病變引起的心肌缺血占癥狀性冠脈疾病的20%～30%。而接受冠脈介入治療的所有患者中，小血管病變的PCI，占比高達(dá)30%～50%[5]。冠脈小血管病變的血運(yùn)重建，由于血管管徑小，血管吻合操作困難，且易出現(xiàn)橋血管功能障礙或閉塞，導(dǎo)致臨床實(shí)踐中，不宜采取冠脈搭橋（CABG）來(lái)完成。相反內(nèi)科PCI手術(shù)由于操作相對(duì)簡(jiǎn)單，風(fēng)險(xiǎn)低，而成為治療較理想的選擇。但由于血管管腔小，長(zhǎng)病變、分叉病變或伴有不同程度的鈣化病變，仍會(huì)產(chǎn)生較高的再狹窄發(fā)生率[6]。因此，冠脈小血管病變的治療一直是介入醫(yī)生面臨的難題，即使新一代藥物洗脫支架的出現(xiàn)，仍不能解決支架植入后不良事件高發(fā)的困惑。近年來(lái)藥物球囊的使用，給冠脈小血管病變的介入治療帶來(lái)了新的希望。2014年Zeymer等[7]提出，DCB-only有望成為DES治療小血管病變的替代方案。

早期冠脈介入治療，不管普通球囊擴(kuò)張成形術(shù)，還是金屬裸支架的植入，再狹窄的幾率一直居高不下。隨著DES使用，使這一狀況得到根本性改善。DES通過(guò)緩慢釋放表面的抗增殖藥，抑制內(nèi)膜及平滑肌過(guò)渡增生，最大程度減少再狹窄的發(fā)生。但是，抗增殖效應(yīng)引起的內(nèi)皮化延遲，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增高。而且支架作為異物存在于血管壁上，不可避免造成炎性反應(yīng)和異常增生，增加再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[8]。DCB是在普通冠脈擴(kuò)張球囊表面涂覆一層抗增殖類藥物（目前主要是紫杉醇）。球囊在到達(dá)病變部位擴(kuò)張后，緊貼血管壁，將涂層內(nèi)約80%左右的藥物控制性釋放并均勻浸潤(rùn)到血管壁內(nèi)，即刻啟動(dòng)抗炎反應(yīng)，并繼續(xù)維持盡可能高的組織內(nèi)濃度，抑制術(shù)后30 d內(nèi)的平滑肌細(xì)胞增殖、遷移及更長(zhǎng)時(shí)間的細(xì)胞外基質(zhì)合成期[9]。

作為一種新的介入技術(shù)，DCB具有以下優(yōu)點(diǎn)：①無(wú)支架植入，避免了異物對(duì)血管內(nèi)膜刺激產(chǎn)生的炎性反應(yīng)，減輕血管內(nèi)膜過(guò)渡增生，同時(shí)可防止金屬過(guò)敏等情況的發(fā)生。②球囊釋放的藥物在血管壁內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間保持足夠高的含量，抑制內(nèi)膜及平滑肌的過(guò)渡增殖，有效防止血管再狹窄的發(fā)生[10]。③藥物球囊擴(kuò)張后，釋放的藥物，在血管內(nèi)停留14 d左右，使血管內(nèi)膜化在1～3個(gè)月基本完成，從而大大縮短雙抗血小板的時(shí)間，減少出血并發(fā)癥的發(fā)生[11-13]。④因?yàn)闊o(wú)支架植入，減輕了患者的精神負(fù)擔(dān)，增加其依從性。⑤由于無(wú)異物植入，即使發(fā)生再狹窄，仍可反復(fù)操作。⑥某些患者可能產(chǎn)生病變血管的正性重構(gòu)獲得更理想的血管內(nèi)徑。缺點(diǎn)：①由于未植入支架，造成血管壁支撐力不足，球囊撤出后，可能發(fā)生管壁回彈，這是造成晚期管腔丟失的重要原因。②藥物球囊植入前，要求血管準(zhǔn)備充分，即殘余狹窄必須達(dá)30%以下方可植入，這就要求必須進(jìn)行充分預(yù)擴(kuò)張，造成血管撕裂的風(fēng)險(xiǎn)升高。③為使藥物盡可能多的釋放，要求球囊擴(kuò)張時(shí)間要足夠長(zhǎng)，一般需30～60 s，有些患者耐受性差，可能發(fā)生缺血癥狀或心律失常而被迫停止擴(kuò)張，造成藥物釋放減少。④一旦出現(xiàn)較C型以上夾層（NHLBI分型），還需要植入支架進(jìn)行補(bǔ)救。

本研究中，DCB組使用的球囊為德國(guó)貝朗的紫杉醇藥物球囊。在采取標(biāo)準(zhǔn)的介入方法植入球囊后，獲得理想的即刻血管MLD，與DES組無(wú)差異。12個(gè)月后，復(fù)查結(jié)果顯示，兩組的LLL相似，但DCB組略小于DES組。術(shù)后12個(gè)月出血事件DCB組明顯低于DES組（2.70% vs. 17.5%，P＜0.05）。研究顯示，DCB治療冠脈小血管伴輕度鈣化病變具有與DES相似甚至更佳的治療效果，同時(shí)與DES相比，具有更確切的安全性。此研究結(jié)果與以往眾多研究結(jié)果[14-16]相似。因此，DCB可能成為一種理想的治療冠脈小血管伴輕度鈣化病變的介入手段。

本研究不足之處在于，樣本量較少且研究為單中心試驗(yàn)，研究結(jié)果存在一定偏倚。故仍需大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪、多中心前瞻性隨機(jī)研究，以期為以后冠脈病變患者臨床治療提供理想的參考依據(jù)。