纖維蛋白原聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分對ACS患者PCI術(shù)后對比劑急性腎損傷的預(yù)測價(jià)值

李晶，馬凱，張柏祥，鄭迪，陸遠(yuǎn)，李文華

對比劑急性腎損傷（CI-AKI）是心臟導(dǎo)管術(shù)后的重要并發(fā)癥。急性冠脈綜合征（ACS） 患者發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)是其他患者的3倍[1,2]。一旦發(fā)生CI-AKI，將導(dǎo)致醫(yī)療資源消耗增加、住院時(shí)間延長及死亡率升高[3-6]。因此，對高危人群進(jìn)行危險(xiǎn)分層非常重要。目前CI-AKI的病理生理學(xué)仍未完全清楚。炎癥、氧化應(yīng)激、自由基損傷、內(nèi)皮功能障礙和腎血管收縮被認(rèn)為是CI-AKI發(fā)生的主要機(jī)制[7,8]。

Mehran風(fēng)險(xiǎn)評分是預(yù)測對比劑急性腎損傷最經(jīng)典的模型[1]，其僅適用于造影劑暴露后的造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)評估，臨床應(yīng)用中存在缺陷。CHA2DS2-VASc評分廣泛用于心房顫動患者栓塞危險(xiǎn)分層。CHA2DS2-VASc評分核心的成分，如年齡、糖尿病和心力衰竭，也被報(bào)道為對比劑急性腎損傷和不良心臟事件的危險(xiǎn)因素[1]。纖維蛋白原是一種凝血因子和急性期炎癥標(biāo)志物[9]。纖維蛋白原水平增加會增加血液粘度。因此，微循環(huán)惡化，內(nèi)皮切應(yīng)力增加，內(nèi)皮功能受損可能導(dǎo)致CIN[10,11]。本研究中，我們探討術(shù)前纖維蛋白原（FIB）聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分對ACS患者發(fā)生CI-AKI的預(yù)測價(jià)值，從而指導(dǎo)臨床對于不同危險(xiǎn)分層的患者進(jìn)行早期干預(yù)，降低不良事件的發(fā)生及對CI-AKI的防治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年12月至2021年1月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療，臨床診斷為ACS，并行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者934例。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為ACS，并行PCI；患者介入術(shù)中所用對比劑均為低滲非離子對比劑碘海醇（揚(yáng)子江藥物集團(tuán)）；術(shù)前及術(shù)后48 h內(nèi)腎功能指標(biāo)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；腎臟替代治療；在手術(shù)前72 h和介入術(shù)后72 h內(nèi)使用潛在腎毒性藥物的患者。同時(shí)詳細(xì)記錄符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者的年齡、性別、入院時(shí)收縮壓及舒張壓、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、慢性心力衰竭/左室功能障礙、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）/血栓栓塞病史、血管疾?。惻f性心肌梗死、外周動脈疾病、主動脈斑塊）、用藥及手術(shù)過程中對比劑用量情況。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 PCI方法所有患者均采用標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管、導(dǎo)絲、球囊和支架，經(jīng)股或橈骨入路，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐進(jìn)行PCI。對比劑劑量由介入心臟病專家自行決定。均接受非離子、低滲對比劑（Iohexol或Iodixanol）。此外，患者術(shù)前以1 ml/kg·h的速度接受生理鹽水，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用12 h（或0.5 ml/kg·h，在明顯心力衰竭情況下持續(xù)12 h；行急診手術(shù)者可與術(shù)后以1 ml/kg·h的速率靜脈滴注生理鹽水12 h。

1.3 研究方法所有患者出現(xiàn)癥狀后給予阿司匹林（負(fù)荷劑量300 mg）和替格瑞洛（負(fù)荷劑量180 mg）?；颊呷朐汉缶泄跔顒用}（冠脈）造影，具體如下：PCI術(shù)前及術(shù)后12 h以1 ml/kg·h的速率靜脈滴注等滲生理鹽水（0.9%）進(jìn)行水化治療，直至12 h。所有患者均由心臟病介入醫(yī)師經(jīng)橈動脈行冠脈造影和PCI，對比劑選用低滲非離子型對比劑碘海醇（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)），滲透濃度約800 mosm/kg。所有患者均經(jīng)肘靜脈采血，分別采集術(shù)前基線（血管造影前和空腹?fàn)顟B(tài)）和術(shù)后至少2 d內(nèi)靜脈血3 ml，測定患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（包括血常規(guī)，血脂，生化及凝血功能）。如術(shù)后血清肌酐從基線升高＞0.3 mg/dl，測量每日血清肌酐水平，直到腎功能改善。所有血標(biāo)本均在本院中心檢驗(yàn)室進(jìn)行檢測。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：排除其他可能引起腎損害的原因，應(yīng)用造影劑后48～72 h內(nèi)血清肌酐水平較基線增加0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或相對值升高25%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 26.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均做正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間差異比較采用t檢驗(yàn)，多組間差異比較采用單因素方差分析。對于非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)，將顯示中位數(shù)和四分位數(shù)M（Q1～Q3）的形式表示，使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較了兩組間非參數(shù)值的比較。計(jì)數(shù)資料及分類變量以數(shù)字和百分比（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)FIB與CHA2DS2-VASc評分的相關(guān)性。繪制ROC曲線及Delong檢驗(yàn)，分析FIB、CHA2DS2-VASc評分以及兩者聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測發(fā)生CI-AKI的效能。根據(jù)ROC曲線得到FIB及CHA2DS2-VASc評分的截?cái)嘀祵颊哌M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級，比較三組之間的CIN發(fā)生率是否存在差異。采用Logistic回歸分析對CI-AKI的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估，因變量定義為CI-AKI，將與CI-AKI顯著相關(guān)但未納入CHA2DS2-VASc評分的變量作為自變量被納入多因素回歸模型，效應(yīng)值以比值比（OR）來表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般資料比較本研究共納入934例患者，其中男性634例，女性300例，平均年齡65歲，術(shù)后共147例患者發(fā)生CI-AKI，CI-AKI的發(fā)病率為15.7%。

2.2 CI-AKI組與非CI-AKI組基本臨床資料比較根據(jù)CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為非CI-AKI組及CI-AKI組。其中非CI-AKI組787例，CI-AKI組147例。兩組一般臨床資料比較，在吸煙、BMI、收縮壓、舒張壓、PCI、應(yīng)用對比劑劑量、是否進(jìn)行PCI、使用阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β受體阻滯劑、ACEI/ARB、CCB、他汀、硝酸酯類、低分子肝素類藥物所占比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而在年齡、女性、高血壓、糖尿病、慢性心衰/左室功能障礙、卒中/TIA/血栓栓塞病史、血管疾?。惻f性心肌梗死、外周動脈疾病、主動脈斑塊）、應(yīng)用利尿劑、CHA2DS2-VASc評分等方面比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

表1 CI-AKI組與非CI-AKI組ACS患者的基本臨床資料比較

2.3 非CI-AKI組與CI-AKI組ACS實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較兩組ACS患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，具有以下特點(diǎn)。兩組在總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、血尿素、尿酸、胱抑素C、eGFR、總膽紅素、直接膽紅素、糖化血紅蛋白、單核細(xì)胞數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、血小板分布寬度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CI-AKI組高密度脂蛋白膽固醇、血清肌酐、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)后eGFR均低于非CI-AKI組。在CIAKI組中，葡萄糖、CRP、FIB、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、脂蛋白（a）高于非CI-AKI組（P＜0.05），表2～3。

表2 CI-AKI組與非CI-AKI組ACS患者的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較

2.4 相關(guān)性分析FIB與CHA2DS2-VASc評分的相關(guān)性計(jì)數(shù)采用Spearman相關(guān)分析。結(jié)果顯示FIB和CHA2DS2-VASc評分之間存在相關(guān)性（R=0.236，P＜0.001）。

2.5 FIB、CHA2DS2-VASc評分及兩者聯(lián)合預(yù)測CI-AKI臨床價(jià)值的ROC曲線運(yùn)用SPSS軟件，將FIB及CHA2DS2-VASc評分兩個指標(biāo)納入CI-AKI危險(xiǎn)因素回歸，根據(jù)Logistic回歸方程，建立FIB、CHA2DS2-VASc評分聯(lián)合預(yù)測CIAKI發(fā)生的概率為Logit（p）=0.428CHA2DS2-VASc+0.391FIB-4.117。進(jìn)一步運(yùn)用Medcacl軟件，繪制FIB、CHA2DS2-VASc評分及兩者聯(lián)合預(yù)測冠脈PCI術(shù)后患者發(fā)生CI-AKI的受試工作特征曲線（ROC），當(dāng)FIB＞2.95 g/L，CHA2DS2-VASc評分＞3.5時(shí)，急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加（表4，圖1）。纖維蛋白原聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分生成一個預(yù)測CI-AKI發(fā)生的概率，其最佳截?cái)嘀祪H為CI-AKI的發(fā)病概率。進(jìn)一步比較三組ROC曲線下面積顯示，纖維蛋白原與CHA2DS2-VASc評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，纖維蛋白原聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分與纖維蛋白原比較和纖維蛋白原聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分與CHA2DS2-VASc評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（纖維蛋白原 vs. CHA2DS2-VASc評分：AUC：0.670 vs. 0.694，Z=0.826，P=0.4089，纖維蛋白原 vs. 纖維蛋白原+CHA2DS2-VASc評分：AUC：0.670 vs. 0.727，Z=2.610，P=0.0091；CHA2DS2-VASc評分 vs. 纖維蛋白原+CHA2DS2-VASc評分：AUC：0.694 vs. 0.727，Z=2.853，P=0.0043）。

圖1 FIB、CHA2DS2-VASc評分及兩者聯(lián)合對CI-AKI預(yù)測價(jià)值的ROC曲線

表4 FIB、CHA2DS2-VASc評分及兩者聯(lián)合通過ROC曲線預(yù)測CI-AKI的價(jià)值

表3 CI-AKI組與非CI-AKI組ACS患者PCI術(shù)前/術(shù)后腎功能相關(guān)指標(biāo)變化

2.6 CI-AKI危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析將性別（賦值：男=0，女=1）、應(yīng)用利尿劑（賦值：否=0，是=1）、年齡、白蛋白、FIB、脂蛋白（a）、hs-CRP、術(shù)前肌酐、CHA2DS2-VASc評分等在單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)（P＜0.05），納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示白蛋白、FIB、CHA2DS2-VASc評分與CI-AKI的發(fā)生相關(guān)（表5～6）。

表5 ACS患者PCI術(shù)后CI-AKI影響因素的單因素Logistic回歸分析

3 討論

對比劑急性腎損傷（CI-AKI）是PCI后常見并發(fā)癥，其發(fā)病率在不同人群中存在很大差異，范圍為7%～25%，這取決于危險(xiǎn)因素的存在[13,14]。ACS患者在PCI術(shù)后CI-AKI的發(fā)生率更高[2]。本研究共納入934例ACS患者，CI-AKI的發(fā)生率為15.7%，與之前的研究相一致。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高FIB水平、高CHA2DS2-VASc評分患者更易發(fā)生CI-AKI，兩者聯(lián)合較單獨(dú)使用FIB或CHA2DS2-VASc評分對冠脈診療術(shù)后CI-AKI發(fā)生的預(yù)測更準(zhǔn)確。

表6 ACS患者PCI術(shù)后CI-AKI影響因素的多因素Logistic回歸分析

CI-AKI的病理生理學(xué)仍未完全清楚。炎癥、氧化應(yīng)激、自由基損傷、內(nèi)皮功能障礙和腎血管收縮被認(rèn)為與此有關(guān)[7,8]。有研究表明，心力衰竭、高血壓、高齡、糖尿病、女性和腎功能不全是造影劑腎病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[3,15]。我們的研究與這些危險(xiǎn)因素相一致的是，CI-AKI組的年齡、高血壓、糖尿病、心力衰竭的患病率及女性比例均較高。這些危險(xiǎn)因素與CHA2DS2-VASc評分有一定的重合，提示CHA2DS2-VASc評分對CI-AKI具有一定預(yù)測價(jià)值。

CHADS2評分與CHA2DS2-VASc評分廣泛用于房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評估。近年來，一些學(xué)者將CHA2DS2-VASc評分應(yīng)用范圍擴(kuò)大到非房顫人群[16]。研究證實(shí)，CHA2DS2-VASc評分可用于預(yù)測冠脈疾病和接受PCI患者的長期預(yù)后，還可用于預(yù)測無房顫患者的急性支架血栓形成和接受急診PCI治療的STEMI患者的無復(fù)流現(xiàn)象[17]。Chou等[18]證實(shí)，CHADS2評分可預(yù)測接受擇期PCI的穩(wěn)定性冠心病患者發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明，CHA2DS2-VASc評分可作為ACS、STEMI和慢性完全閉塞（CTO）[17]患者的PCI術(shù)后CIN預(yù)測因子。在本研究中顯示CHA2DS2-VASc評分是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CI-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于患者ACS同時(shí)CHA2DS2-VASc評分高的患者術(shù)前要高度警惕CI-AKI的發(fā)生。

許多既往研究表明，血清纖維蛋白原水平與發(fā)生冠脈疾病、ACS、心血管事件和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的增加有很強(qiáng)的相關(guān)性[19,20]。Celik等[21]發(fā)現(xiàn)FIB水平升高與CIN有關(guān)。FIB水平的增加會增加血液粘度。因此，微循環(huán)惡化，內(nèi)皮剪切力增加，內(nèi)皮功能受損可能導(dǎo)致CIN[10,11]。研究表明，在缺血再灌注引起的急性腎損傷中，組織中的FIB水平顯著升高，F(xiàn)IB通過刺激腎成纖維細(xì)胞增殖促進(jìn)腎纖維化，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的腎功能不全[22]。

在CI-AKI的病理生理學(xué)中，炎癥是CI-AKI發(fā)生的主要因素之一。FIB是一種血清糖蛋白，在炎癥過程中起關(guān)鍵作用。本研究中，我們分析了hs-CRP水平，它反映了炎癥的嚴(yán)重程度，并被發(fā)現(xiàn)與PCI術(shù)后CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[23]，我們發(fā)現(xiàn)CI-AKI患者的hs-CRP水平顯著高于CIAKI患者。

與Murat等[11]的研究相同，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前白蛋白水平也是CI-AKI的獨(dú)立預(yù)測因子。低白蛋白水平通常見于心力衰竭，而這些患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)很高[24]。我們的研究未能對心力衰竭患者單獨(dú)進(jìn)行評估。本研究中尚存在一些局限性。首先，所有入選患者均來自同一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在入組時(shí)不可避免地存在選擇偏倚。其次，本研究未能對發(fā)生CI-AKI的患者進(jìn)行隨訪，不能進(jìn)一步評估FIB和CHA2DS2-VASc評分與發(fā)生CI-AKI的患者短期或長期預(yù)后之間的相關(guān)性，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步揭示FIB和CHA2DS2-VASc評分在CI-AKI患者預(yù)后中的價(jià)值。