CRP/ALB比值對先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓患者長期預后的評估價值

宋強，謝新明，蘭貝蒂，尚進，關(guān)紅，胡志

肺動脈高壓（PAH）可引起右心負荷增大和右心功能不全，因肺動脈壓力超過界值引起的血流動力學異常等一系列臨床表現(xiàn)。PAH與先天性心臟?。–HD）預后密切相關(guān)，PAH引起的肺血管阻力增加，可造成右心室重塑、功能障礙和頑固性心力衰竭[1]。據(jù)報道[2]，PAH是CHD常見并發(fā)癥之一，西方國家成人CHD患者中合并PAH的發(fā)病率約為10%。目前臨床上尚無有效藥物改善PAH的預后和阻止PAH的進展，PAH一經(jīng)確診，其預后欠佳，嚴重危害人們生命健康。因此，尋找能早期識別影響PAH病情和預后的臨床指標，具有重要的現(xiàn)實意義。研究證實[3]，C反應蛋白（CRP）是一種常見的炎癥反應標志物，臨床心血管事件的發(fā)生與其血清水平的變化密切相關(guān)。研究表明[4]，血清白蛋白（ALB）與重癥疾病的預后密切相關(guān)，其是由肝臟合成的一種負性急性時相蛋白。研究顯示[5]，CRP可通過激活凝血和補體系統(tǒng)，進而增加心血管事件發(fā)生的風險，白蛋白同樣與凝血系統(tǒng)關(guān)系密切。研究顯示[6]，CRP/ALB比值在炎癥反應相關(guān)評價應用較多，其與急性心肌梗死的預后相關(guān)，但CRP/ALB與PAH的相關(guān)性研究較少。本文探討CRP/ALB比值在先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓患者長期預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2014年6月至2018年5月于西安交通大學第一附屬醫(yī)院就診的CHD合并PAH患者216例。納入標準：①診斷符合成人先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓的最新建議[7]；②年齡≥18歲。排除標準：①年齡＜18歲；②惡性腫瘤、其他肺動脈高壓、感染性疾病、嚴重腦血管疾病者；③妊娠期、哺乳期婦女；④嚴重肝、腎功能不全者；⑤依從性差，不能配合相應治療者；⑥合并肺動脈狹窄患者；⑦近期內(nèi)使用或正在使用受類固醇相關(guān)藥物治療的患者。收集患者的一般資料，包括性別、年齡、收縮壓、舒張壓、靜息心率、紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級等。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準，所有研究對象或家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究分組出院后開始隨訪，采用電話、信件及門診復查等，觀察患者出院后3年內(nèi)是否發(fā)生全因死亡及發(fā)生時間，隨訪截止日期為2021年6月。根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為生存組（n=174）和死亡組（n=42）。

1.2.2 NYHA心功能分級[8]Ⅰ級：患者患有心臟病但活動量不受限制，平時一般活動無不適癥狀。Ⅱ級：患者體力活動受到輕度限制，平時一般活動下可出現(xiàn)疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。Ⅲ級：患者體力活動明顯限制，小于平時一般活動即引起上述癥狀。Ⅳ級：患者不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動后加重。

1.2.3 標本采集患者入院后次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml，室溫靜置10 min，3000 r/min離心15 min，分離吸取上層血清，置于-80℃冰箱保存待測。

1.2.4 指標檢測用標準水銀血壓計測量血壓，受試者在休息至少5 min后保持坐姿。全自動生化分析儀（奧林巴斯AU5800）檢測常規(guī)項目包括CRP、ALB、肌酐、血鉀，美國Bio-Tek ELX800多功能酶標儀檢測血清N末端腦鈉肽前體（NTproBNP）、高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）。

1.3 統(tǒng)計學方法統(tǒng)計軟件采用IBM公司SPSS 25.0，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關(guān)性使用Spearman相關(guān)分析，繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析CRP/ALB對隨訪2年內(nèi)CHD患者合并PAH進入長期預后的評估價值，采用多因素Logistic回歸分析CHD患者合并PAH的相關(guān)影響因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較截止隨訪終點日期，216例CHD合并PAH患者中生存組174例，其中男性59例，女性115例，平均年齡（36.3±11.5）歲；死亡組42例，其中男性18例，女性24例，平均年齡（40.2±12.2）歲。死亡組的血肌酐、血鉀、NTproBNP、hs-cTnT、靜息心率指標高于生存組，不同NYHA心功能分級患者全因死亡差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者性別、年齡、血壓等指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者CRP/ALB水平比較死亡組CRP和CRP/ALB明顯高于生存組，死亡組ALB顯著低于生存組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者CRP/ALB水平比較

2.3 CRP/ALB比值與相關(guān)指標的關(guān)系CRP/ALB比值與血肌酐、NT-proBNP、hs-cTnT、NYHA心功能分級存在顯著正相關(guān)（r=0.413、0.583、0.621、0.677，P＜0.05）；CRP/ALB比值與血鉀、靜息心率均無明顯相關(guān)性（P＞0.05），表3。

表3 CRP/ALB比值與相關(guān)指標的關(guān)系

2.4 CRP/ALB對CHD合并PAH患者預后的預測價值CRP、ALB預測CHD合并PAH患者預后的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.720（95%CI：0.656～0.798）、0.662（95%CI：0.608～0.713）。在85.3 mg/L的臨界值下，CRP預測的靈敏度為74.4%，特異度為71.2%；在27.5 g/L的臨界值下，ALB預測的靈敏度為66.4%，特異度為63.2%。CRP/ALB的AUC為0.837，靈敏度為85.1%，特異度為84.5%，表4和圖1。

圖1 CRP/ALB對CHD合并PAH患者預后的預測價值

表4 CRP/ALB對CHD合并PAH患者預后的預測價值

2.5 CRP/ALB與CHD合并PAH患者預后的關(guān)系多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：模型1（未校正前）、模型2（校正性別、年齡、收縮壓、舒張壓后、靜息心率、血鉀）、模型3（在模型2基礎上再校正NTproBNP、hs-cTnT、血肌酐、NYHA心功能分級）的OR及95%CI分別為2.036（1.284～3.227）、1.944（1.558～2.426）、1.868（1.594～2.189），CRP/ALB比值是CHD合并PAH患者預后不良事件（死亡）獨立預測因素，表5。

表5 CRP/ALB與CHD合并PAH患者預后關(guān)系多因素Logistic回歸分析

3 討論

PAH是CHD嚴重并發(fā)癥之一，及早發(fā)現(xiàn)PAH是臨床CHD并發(fā)癥診治及干預的重要手段。CRP是一種炎癥標志物，研究顯示[9]，其與急性胰腺炎、心力衰竭、冠心病、2型糖尿病及慢性腎臟疾病等疾病的病情及預后明確相關(guān)。本研究從患者入院時血清CRP、ALB、CRP/ALB比值三個指標評價其對CHD合并PAH患者預后及對長期不良預后的影響，發(fā)現(xiàn)血清CRP/ALB比值可預測CHD合并PAH患者的長期死亡率。根據(jù)ROC曲線分析，血清CRP/ALB比值高于最佳臨界值（3.2×10-3）的患者死亡率較高，曲線下面積為0.837，其靈敏度為85.1%，特異度為84.5%。研究表明[10]，CRP水平的檢測可以提高冠心病的臨床診斷效率，為冠心病的預防和治療提供重要依據(jù)。研究顯示[11]，血NT-proBNP、cTnl及CRP水平與CHD合并心力衰竭患兒病情嚴重程度成正相關(guān)，是評估患兒病情的可靠生化指標。據(jù)報道[12]，歐洲一項由10多個國家多中心的近670例成人CHD合并PAH相關(guān)研究結(jié)果，顯示經(jīng)過中位數(shù)45.3個月觀察隨訪后，其中隨訪5年內(nèi)死亡的患者91例，提示5年生存率為76%。研究表明[13]，CRP與炎癥之間的關(guān)聯(lián)性，CRP在心臟細胞外基質(zhì)重塑中的作用及其在粥樣硬化的血管壁重構(gòu)中的直接作用均是影響預后的潛在機制。PAH也能影響血管壁重塑，可能會增強CRP水平。

ALB是肝實質(zhì)細胞合成的蛋白質(zhì)，具有維持血漿膠體滲透壓、運輸營養(yǎng)物質(zhì)、酸堿緩沖等多種生理功能。據(jù)報道[14]，單變量Cox比例風險回歸分析顯示，低ALB血癥是成人先天性心臟病患者臨床預后很好的預測指標（95%CI：2.67～4.25）。研究顯示[15]，105例擴張型心肌病患者的Logistic回歸分析結(jié)果提示，血清ALB與擴張型心肌病肺動脈高壓的發(fā)生呈顯著負相關(guān)（OR=0.799，95%CI：0.693～0.992）。既往研究顯示[16]，機體血清ALB低表達的原因主要是合成不足、分解代謝增加、分布異常等情況，本研究結(jié)果顯示ALB在死亡組中呈現(xiàn)低表達趨勢，提示ALB作為一種生物標志物與CHD合并PAH患者預后密切相關(guān)。CHD合并PAH患者不良事件發(fā)生率不盡相同，國內(nèi)研究顯示[17]，平均年齡23歲的CHD合并PAH患者507例，5年生存率為90.6%，明顯優(yōu)于一般成人的相關(guān)研究結(jié)果，提示早期發(fā)現(xiàn)并進行封堵缺損干預治療，預后較好。本研究為年齡＞18歲的患者，合并癥較未成年人發(fā)現(xiàn)晚，部分患者發(fā)現(xiàn)時已喪失手術(shù)機會，嚴重影響預后。

研究顯示[18]，NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ級是CHD合并PAH患者全因死亡的獨立危險因素，本研究多因素Logistic回歸分析顯示NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ級非患者全因死亡獨立預測因子，提示樣本例數(shù)可能偏少，不同NYHA心功能分級的樣本數(shù)不足以作出較精準的統(tǒng)計學結(jié)果。PAH的相關(guān)病理生理研究顯示[19]，PAH高表達會增加肺血管的重塑，提示在這個過程中可能會升高血清CRP水平，而CHD合并PAH患者的發(fā)生發(fā)展與之相似，CRP在預測CHD合并PAH患者的長期死亡率中，可能與PAH的形成機制密切相關(guān)。目前，CHD合并PAH的診斷標志物多見于血流動力學參數(shù)，但其臨床應用有一定局限性。如心導管檢查術(shù)雖精準但為有創(chuàng)操作，超聲心電圖雖便捷但不精準。其他已報道的常見生物標志物如血漿腦鈉肽（BNP）對CHD合并PAH患者早期診斷特異性不高；肌鈣蛋白（cTnT）易受腎功能不全、急性冠脈綜合征等因素影響，不能作為早期PAH升高的敏感標志物；MicroRNA也可能作為CHD合并PAH的預后臨床標志物，但不確切。研究表明[20]，術(shù)前CRP/ALB是預測A型主動脈夾層手術(shù)患者住院死亡風險的獨立危險因素，而單純CRP、ALB并不具備這樣的預測功能。本研究CRP/ALB比值也是預測CHD合并PAH患者預后死亡風險的獨立危險因素，與之結(jié)果相同。提示CRP代表的血管壁炎癥和ALB代表的抗炎兩個方面的平衡關(guān)系才更準確反映血管病變的實際情況有關(guān)?，F(xiàn)有指標是否能更精準的預測CHD合并PAH患者的死亡率，尚需大樣本、多中心研究予以支持。

綜上所述，CRP/ALB比值是CHD合并PAH患者預后死亡風險的獨立預測因子，且與NYHA分級有關(guān)，有望成為CHD病情早期并發(fā)癥篩查的生物標志物，CRP/ALB比值升高預示患者預后死亡風險增高。