尼可地爾片治療冠狀動(dòng)脈慢血流的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王賓，李達(dá)，閆建玲，趙國(guó)良

冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）是冠狀動(dòng)脈（冠脈）大致正常，但遠(yuǎn)端血管對(duì)比劑充盈和排空延遲的現(xiàn)象，且除外冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心肌病、瓣膜病、冠脈痙攣和冠脈擴(kuò)張等因素，該病預(yù)后不佳，不經(jīng)控制可加重心肌缺血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生。1972年Tambe等[1]首次提出CSF現(xiàn)象后，隨著臨床中冠脈造影技術(shù)使用的增多，各個(gè)國(guó)家的心血管專家對(duì)CSF更加重視，CSF在國(guó)外的發(fā)生率約為5%～7%[2-4]，國(guó)內(nèi)發(fā)生率為1.1%[5]，在臨床中較常見。種族、定義及排除標(biāo)準(zhǔn)等因素可能是國(guó)內(nèi)外該病發(fā)生率差異的來源。目前，CSF的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，對(duì)于該病的治療也處于探索階段。尼可地爾片是一種具有雙重作用機(jī)制的ATP敏感鉀通道開放劑，兼有類硝酸酯作用和ATP敏感鉀通道開放作用。尼可地爾片聯(lián)合常規(guī)西藥治療CSF的臨床研究報(bào)道逐年增加，為了更好地服務(wù)于臨床患者并制定循證指南，本研究采用Meta分析等方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)尼可地爾片治療冠脈慢血流的臨床療效及安全性。

1 資料及方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象通過冠脈造影診斷為冠脈慢血流的患者。目前冠脈造影檢查是診斷CSF的金標(biāo)準(zhǔn)。采用冠脈造影檢查對(duì)CSF進(jìn)行診斷，主要包括兩種方法。①TIMI血流分級(jí)法：冠脈血流速度分為四級(jí)，TIMI血流≤2級(jí)，或冠脈遠(yuǎn)端血管充盈超過3個(gè)心動(dòng)周期定義為CSF；②依據(jù)Gibson標(biāo)準(zhǔn)：將冠脈的血流速度正常范圍定義為前降支（36.2±2.6）幀，回旋支（22.2±4.1）幀，右冠脈（20.4±3.0）幀，對(duì)前降支血流幀數(shù)進(jìn)行校正，校正的TIMI幀數(shù)（CTFC）是將TIMI幀數(shù)除以1.7，TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)超過正常限度2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上定義為CSF。

1.1.3 干預(yù)措施對(duì)照組及試驗(yàn)組均給予西藥常規(guī)治療（包括口服調(diào)脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、阿司匹林、硝酸酯類及并發(fā)癥用藥等藥物），試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用尼可地爾片，劑量按照說明書服用（5～10 mg/次，3/d口服）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)臨床總有效率，胸痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間，治療后冠脈血流速度，血清超敏C反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮功能、其他指標(biāo)及不良反應(yīng)情況等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；數(shù)據(jù)有誤或不完整的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案及綜述；會(huì)議摘要；重復(fù)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索及篩選計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、中國(guó)知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方期刊數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）建庫至2020年11月的文獻(xiàn)，不限語種。補(bǔ)充檢索方式為追溯論文參考文獻(xiàn)。以“尼可地爾 or Nicorandil”為主題詞初次檢索，以“冠狀動(dòng)脈慢血流 OR 冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象 OR 慢血流 OR 冠脈血流 OR 冠脈慢血流 OR CSF”為主題詞進(jìn)行二次檢索，或者使用檢索式檢索。將導(dǎo)出的文獻(xiàn)應(yīng)用Endnote文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行去重，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對(duì)初選的文獻(xiàn)根據(jù)閱讀摘要、全文進(jìn)一步篩選，最終確定納入文獻(xiàn)數(shù)。

1.3 資料提取制定文獻(xiàn)信息提取表，提取最終納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料并通過電話、電子郵件等方式與作者聯(lián)系補(bǔ)充文獻(xiàn)中缺乏的重要資料。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者應(yīng)用RevMan 5.3軟件評(píng)估每個(gè)RCT的質(zhì)量，按照隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪和意向性分析進(jìn)行評(píng)估，意見不統(tǒng)一時(shí)請(qǐng)教專家決定。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為“高風(fēng)險(xiǎn)”、“低風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），兩者均以95%可信區(qū)間（95%CI）表示；采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2≤50%時(shí)表示可以接受異質(zhì)性并采用固定效應(yīng)模型，I2＞50%表示異質(zhì)性較大并采用隨機(jī)效應(yīng)模型；敏感性分析通過亞組分析或逐篇文獻(xiàn)剔除法進(jìn)行研究；用倒漏斗圖表示發(fā)表偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果檢索結(jié)果共有文獻(xiàn)299篇，其中中文文獻(xiàn)246篇，外文文獻(xiàn)53篇。應(yīng)用Endnote軟件完成各庫文獻(xiàn)去重264篇；通過閱讀題目和摘要，共排除18篇文獻(xiàn)，共有17篇文獻(xiàn)初步納入；查閱對(duì)應(yīng)全文后排除2篇，最終納入15項(xiàng)RCT[7-21]，均為中文文獻(xiàn)，圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，其中4篇文獻(xiàn)[11-12,16,20]提及隨機(jī)方法，余文獻(xiàn)未詳細(xì)闡述隨機(jī)方法；納入全部文獻(xiàn)中2篇[8,9]文獻(xiàn)提及盲法，余文獻(xiàn)均未提及盲法，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為C級(jí)，圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.3 納入文獻(xiàn)基本特征綜合各研究樣本量，總共納入1542例患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組各771例。所納入的單項(xiàng)研究最小樣本30例，最大樣本143例，表1。

表1 納入文獻(xiàn)信息提取表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率6項(xiàng)研究[9,10,12,13,18,19]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床總有效率情況，各試驗(yàn)間存在較大異質(zhì)性（I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組在臨床總有效率方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.43，95%CI：1.17～1.75，P=0.0004）。提示尼可地爾片可提升CSF患者的臨床有效率，圖3。

圖3 尼可地爾片對(duì)臨床總有效率的Meta分析

2.4.2 胸痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間共3項(xiàng)研究[9,16-17]比較治療后兩組胸痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間水平。評(píng)價(jià)胸痛發(fā)作頻率水平中異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=43%，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.36，95%CI：-1.67～-1.05，P＜0.00001）。評(píng)價(jià)胸痛持續(xù)時(shí)間水平中異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=89%，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.31，95%CI：-1.61～-1.00，P＜0.00001），采用逐篇文獻(xiàn)剔除法進(jìn)行異質(zhì)性分析，查看可能導(dǎo)致異質(zhì)性的方法學(xué)或者數(shù)據(jù)來源，結(jié)果提示剔除文獻(xiàn)[9]時(shí)，I2=95%，MD=-1.33，95%CI：-1.65～-1.01，P＜0.00001；剔除文獻(xiàn)[16]時(shí)，I2=8 8%，M D=-2.2 1，95%CI：-2.82～-1.59，P＜0.00001；剔除文獻(xiàn)[17]時(shí)，I2=0%，MD=-1.02，95%CI：-1.35～-0.70，P＜0.00001，可知文獻(xiàn)[17]可能是異質(zhì)性來源。在治療后胸痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間水平Meta分析中采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示尼可地爾片可明顯緩解CSF患者胸痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間，圖4。

圖4 尼可地爾片改善胸痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間的Meta分析

2.4.3 治療后CTFC共5項(xiàng)研究[8,9,14-16]比較治療后冠脈血流速度，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=95%，對(duì)5篇文獻(xiàn)通過逐篇文獻(xiàn)剔除法進(jìn)行異質(zhì)性分析，查看可能導(dǎo)致異質(zhì)性的方法學(xué)或者數(shù)據(jù)來源，結(jié)果提示剔除文獻(xiàn)[9]時(shí)，I2=97%，MD=-6.93，95%CI：-13.54～-0.33，P=0.04；剔除文獻(xiàn)[16]時(shí)，I2=92%，MD=-6.98，95%CI：-12.16～-1.80，P=0.008；剔除文獻(xiàn)[14]時(shí)，I2=96%，MD=-10.53，95%CI：-17.94～-3.13，P=0.005；剔除文獻(xiàn)[15]時(shí)，I2=96%，MD=-10.52，95%CI：-17.92～-3.12，P=0.005；剔除文獻(xiàn)[8]時(shí)，I2=96%，MD=-8.76，95%CI：-14.59～-2.92，P=0.0002，根據(jù)逐篇文獻(xiàn)剔除結(jié)果不能提示文獻(xiàn)異質(zhì)性來源。該分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗(yàn)組在改善冠脈血流速度方面與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-8.85，95%CI：-13.50～-4.21，P=0.0002），圖5。

圖5 尼可地爾片改善冠脈血流速度的Meta分析

2.4.4 治療后血清hs-CRP水平共8項(xiàng)研究[7,8,10,11,13-15,17]比較治療后兩組超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗(yàn)組在改善炎癥反應(yīng)程度，降低炎癥因子水平方面與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.92，95%CI：-1.35～-0.50，P＜0.0001），圖6。

圖6 尼可地爾片改善血清hs-CRP的Meta分析

2.4.5 治療后血管內(nèi)皮功能共8項(xiàng)研究[7,13-15,17,19-21]比較治療后兩組FMD水平，各試驗(yàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=2.78，95%CI：2.50～3.06，P＜0.00001）；共8項(xiàng)研究[7,13-15,17,19-21]比較治療后兩組NID水平，各試驗(yàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.41，95%CI：-0.36～1.17，P=0.30）；共6項(xiàng)研究[7,14,15,19-21]比較治療后兩組肱動(dòng)脈內(nèi)徑水平，各試驗(yàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.07，95%CI：-0.05～0.18，P=0.27）；共6項(xiàng)研究[7,14,15,19-21]比較治療后基礎(chǔ)血流水平，各試驗(yàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=2.76，95%CI：0.05～5.46，P=0.05），圖7。

圖7 尼可地爾片改善血管內(nèi)皮功能的Meta分析

2.4.6 其他指標(biāo)許敏等[10]發(fā)現(xiàn)在心電圖缺血指標(biāo)改善率試驗(yàn)組與對(duì)照組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但治療后心電圖缺血改變的比例明顯降低。張明明[8]、張遠(yuǎn)恒等[11]、王濤等[12]、王陽[14]、邱祎祎等[15]、雷警輸?shù)萚18]均發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組較對(duì)照組可有效降低內(nèi)皮素-1水平。李遠(yuǎn)等[13]、呂長(zhǎng)泳[17]試驗(yàn)組較對(duì)照組血漿脂聯(lián)素水平升高，血管內(nèi)皮功能改善；王陽[14]、邱祎祎等[15]發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組凝血酶復(fù)合物水平下降；張建明等[9]、呂長(zhǎng)泳[17]發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組較對(duì)照組可延長(zhǎng)6 min步行距離。

2.4.7 不良反應(yīng)及安全性8篇文獻(xiàn)[7-11,13-14,21]提及不良反應(yīng)，其中文獻(xiàn)[7,11,21]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行描述，鄒祎等[7]發(fā)現(xiàn)尼可地爾組1例出現(xiàn)輕度頭痛；梅永現(xiàn)[21]發(fā)現(xiàn)尼可地爾組的40例患者中，出現(xiàn)頭暈1例，對(duì)照組40例患者中，肝功損傷4例，消化不良2例，低血壓3例；張遠(yuǎn)恒等[11]發(fā)現(xiàn)治療后，兩組患者均出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈、頭痛、四肢乏力等不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[8-10,13]均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[14]提出為保證尼可地爾給藥安全，應(yīng)在明確其注意事項(xiàng)的同時(shí)，精準(zhǔn)把控藥物不良反應(yīng)。

3 討論

冠脈慢血流疾病目前發(fā)病率較高且預(yù)后不佳，未經(jīng)干預(yù)最終可危及患者生命。休息時(shí)反復(fù)發(fā)作的胸痛多為主要癥狀，患者雖無大血管病變，但胸痛癥狀反復(fù)發(fā)作對(duì)患者生活造成了嚴(yán)重的影響。目前，冠脈慢血流的發(fā)病機(jī)制不明確，治療也尚在探索之中。研究表明[22]炎癥反應(yīng)、微血管和內(nèi)皮功能障礙在該病的發(fā)生發(fā)展過程中起到了決定性作用。還有研究結(jié)果顯示[23]該病的高危因素可能與吸煙、肥胖、性別等有很大關(guān)聯(lián)。目前西醫(yī)對(duì)CSF無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[24]，一般是經(jīng)驗(yàn)性藥物治療，常用藥物包括他汀類、硝酸酯類及抗血小板聚集等藥物，在患者耐受的情況下，主張多類藥物聯(lián)合應(yīng)用。中醫(yī)方面CSF目前沒有對(duì)應(yīng)的中醫(yī)名稱，只能歸類于胸痛、胸痹范疇[25]，診療多在已有的心痛、胸痹的病因病機(jī)上辯證論治，多以活血類藥物為主，目前對(duì)常用中藥藥物改善CSF的機(jī)理研究較少，且同樣缺少大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床藥物使用。本研究通過對(duì)尼可地爾片治療冠脈慢血流的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾片可有效提高冠脈慢血流患者的臨床療效總有效率，減少胸痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間，增加冠脈血流速度，改善炎癥反應(yīng)程度、降低炎癥因子水平，改善血管內(nèi)皮功能，且多項(xiàng)研究均未見明顯不良反應(yīng)，用藥安全。從現(xiàn)有臨床證據(jù)看，尼可地爾片對(duì)治療冠脈慢血流有提高療效的作用，能夠減輕患者痛苦，可在臨床推廣使用。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入15篇文章，包括1542例受試者。多數(shù)研究對(duì)隨機(jī)和盲法沒有明確的說明；且多數(shù)研究質(zhì)量偏低，沒有全面報(bào)道結(jié)局指標(biāo)及不良事件，且回訪不佳，上述問題對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)論可靠性產(chǎn)生了很大影響?；谏鲜鰡栴}，為保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，建議今后的研究應(yīng)按照臨床研究方案規(guī)范進(jìn)行，建立大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，為防治冠脈慢血流疾病提供高質(zhì)量科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，通過尼可地爾片聯(lián)合常規(guī)西藥與單純常規(guī)西藥治療的比較，尼可地爾片與常規(guī)西藥聯(lián)合治療冠脈慢血流能夠取得更佳的臨床效果且安全性較好。在臨床治療中可考慮應(yīng)用尼可地爾片治療冠狀動(dòng)脈慢血流疾病。