缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者應(yīng)用二級(jí)預(yù)防藥物的實(shí)際效果分析

徐潔 張瑩 譚盛 高慶春

在我國(guó)腦血管病已經(jīng)成為了重要的致殘、致死因素,而且,發(fā)病也在逐年增多。我國(guó)現(xiàn)存的腦血管病患者中,大約有70%的患者是缺血性腦卒中(ischemia stroke,IS)［1］。IS 指由于各種原因造成的顱內(nèi)局部區(qū)域血液供應(yīng)障礙,致使腦組織缺血缺氧性壞死,從而導(dǎo)致相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失。預(yù)防腦卒中,可以有效減少腦卒中的發(fā)生、死亡,同時(shí)改善腦卒中患者的最終結(jié)局［2］。短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)指短暫性、一過性、局灶性的腦或視網(wǎng)膜功能障礙疾病,以顱內(nèi)血管病變?yōu)榛A(chǔ)?；颊叱霈F(xiàn)感覺障礙、癱瘓或者失語(yǔ)反復(fù)發(fā)作,可以完全恢復(fù)。雖然TIA患者不會(huì)遺留任何損傷,但患者在癥狀消失后幾天和幾周內(nèi)出現(xiàn)缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)很高［3］。首次發(fā)生TIA 2 年內(nèi),約有5%的患者死亡；而發(fā)病后的4 年,約有10%的患者死亡［4］。一般來(lái)說,在初次IS 或TIA 后,第 2、7、30、90 和 365 天的腦卒中發(fā)生率分別為 1.5%、2.1%、2.8%、3.7% 和 5.1%［5］。二級(jí)預(yù)防,即在疾病的形成及發(fā)展過程中做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。急性IS 早期和TIA 早期,合適的二級(jí)預(yù)防策略極為重要［6］。據(jù)估計(jì),通過調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng),聯(lián)合使用抗栓、降脂、降壓藥物可以降低80%復(fù)發(fā)缺血事件［7］。本文詳細(xì)研究了既往有IS 和TIA 患者的二級(jí)預(yù)防中每種藥物的依從性,得出患者實(shí)際用藥情況,排除降壓藥及降糖藥依從性低的患者,從而更精確地探討抗栓藥及降脂藥物的實(shí)際療效,為規(guī)范IS 和TIA 患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防提供了一些證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年5 月～2016 年6 月在珠江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的467 例既往被診斷為IS 或TIA的患者,其中男341 例,女126 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②既往有行磁共振成像(MRI)或者CT 檢查,并且臨床診斷為IS 或者TIA；③IS 或TIA 的診斷需有醫(yī)療文書；④病程為3 個(gè)月～5 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦外傷等導(dǎo)致的腦卒中,其他類型的非缺血性腦卒中患者；②靜脈系統(tǒng)的腦卒中患者；③伴有威脅生命的嚴(yán)重疾病患者；④拒絕參與者患者；⑤失訪患者。

1.2 方法 本研究通過床旁詢問患者本人或家屬的方式取得患者的基本資料及用藥種類。依從性判定：使用Morisky 等［8］推薦的8 條目Morisky 服藥依從性量表(Morisky medication adherence scale-8,MMAS-8)判斷患者各種藥物(降壓藥、降糖藥、降脂藥和抗栓藥)的依從性,包括：①您是不是有時(shí)候會(huì)忘記吃藥？②在最近的2 周內(nèi),您是不是有哪天忘記吃藥？③吃藥過程中,當(dāng)您覺得疾病有所加重或者出現(xiàn)了其他并發(fā)癥狀的時(shí)侯,您是不是沒有告訴醫(yī)生就自己減量或者停止吃藥？④當(dāng)您去旅行或者長(zhǎng)時(shí)間出門的時(shí)侯,是不是曾忘記攜帶藥物？⑤昨天您有吃藥嗎？⑥當(dāng)您認(rèn)為您的疾病已經(jīng)得到了有效控制,您是不是有自行停止吃藥？⑦每天吃藥很不方便,您是不是覺得終身服藥有困難？⑧您一般多久會(huì)忘記吃藥1 次？前7 題回答“否”得1 分,回答“是”不得分；其中,第5 題為反向計(jì)分；第8 題按照“一直”、“經(jīng)?！薄ⅰ坝袝r(shí)”、“偶爾”、“從不”分別記為0、0.25、0.50、0.75、1 分?？偡譃? 分依從性高,總分6～＜8 分依從性中,總分＜6 分依從性低。良好率=(高+中)/總例數(shù)×100%。

2021 年電話回訪患者本人或家屬方式了解患者5 年中是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)IS 或者TIA 或新發(fā)IS,如有則設(shè)為出現(xiàn)陽(yáng)性事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本資料 467 例患者年齡32～97 歲,平均年齡(65.16±10.35)歲。既往患有高血壓331 例(70.9%),糖尿病127 例(27.2%),高脂血癥92 例(19.7%),心臟相關(guān)疾病65 例(13.9%)。見表1。

表1 467 例患者的基本資料(±s,n)

表1 467 例患者的基本資料(±s,n)

注：BMI：體質(zhì)量指數(shù)；mRS：改良Rankin 評(píng)分量表

2.2 患者長(zhǎng)期用藥情況 所有患者入院前,長(zhǎng)期應(yīng)用的二級(jí)預(yù)防相關(guān)藥物中降脂藥的開藥率為69.8%(326/467),依從性良好患者183 例,占56.1%(183/326)；抗栓藥的開藥率為87.8%(410/467),依從性良好患者231 例,占56.3%(231/410)。合并診斷為高血壓的331 例患者中,降壓藥的開藥率為92.4%(306/331),依從性良好患者172 例,占56.2%(172/306)；合并診斷為糖尿病的127 例患者中,降糖藥的開藥率為85.8%(109/127),依從性良好患者64 例,占58.7%(64/109)。見表2。

表2 患者長(zhǎng)期用藥情況(n)

2.3 二級(jí)預(yù)防藥物(降脂藥/抗栓藥)的效果 為了排除高血壓患者及糖尿病患者用藥依從性低對(duì)于結(jié)局的影響,本研究排除降壓藥及降糖藥依從性低的患者,剩余患者為291 例。根據(jù)MMAS-8 的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn),將降脂藥及抗栓藥依從性良好患者設(shè)為用藥組,降脂藥及抗栓藥依從性低及未用藥的患者設(shè)為未用藥組。用降脂藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為34.4%,低于未用降脂藥組的74.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。用抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為34.2%,低于未用抗栓藥組的89.5%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為33.3%,低于未用降脂藥或抗栓藥組的73.2%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。單用降脂藥組、單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表6,表7,表8。

表3 用降脂藥組與未用降脂藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表4 用抗栓藥組與未用抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表5 降脂藥+抗栓藥組與未用降脂藥或抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表6 單用降脂藥組和單用抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表7 單用降脂藥組、降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表8 單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

美國(guó)卒中協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)在2021 年共同研究并制定了指南,針對(duì)腦卒中及TIA 患者的二級(jí)預(yù)防提供詳細(xì)的指導(dǎo)［9］。同樣,我國(guó)對(duì)于腦卒中預(yù)防和治療非常注重,目前由中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)分會(huì)編寫的《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》［2］仍是我國(guó)臨床工作的重要指導(dǎo)依據(jù)。

膽固醇水平的高低同IS 和TIA 患者復(fù)發(fā)的相關(guān)性較大。通過改變行為和生活方式,以及使用他汀類藥物能夠降低膽固醇水平。大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防腦卒中(SPARCL)研究,主要針對(duì)非心源性IS 或者TIA 患者的二級(jí)預(yù)防。此研究結(jié)果表明加強(qiáng)降低膽固醇持續(xù)5 年,可降低16%腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］。另外,SPARCL 的亞組也分析了年齡、性別、膽固醇水平、不同的病因亞型、是否有頸動(dòng)脈狹窄、是否患有糖尿病、他汀類藥物的長(zhǎng)期治療對(duì)于這些患者均獲益［11-15］。要注意的是,美國(guó)卒中協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南指出,對(duì)于IS 或TIA 的患者,如果患者并無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病證據(jù),仍然推薦應(yīng)用他汀類藥物,以此強(qiáng)化降脂,從而降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。抗血小板的有效治療能明顯降低既往有TIA 或IS 的患者發(fā)生嚴(yán)重血管事件,包括降低心肌梗死、腦卒中及血管源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)［9］。

國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn),二級(jí)預(yù)防藥物能有效降低腦卒中的復(fù)發(fā)率,同時(shí)改善腦卒中患者的預(yù)后。如Tramacere 等［16］的Meta分析,納入了9個(gè)實(shí)驗(yàn)中10741 例患者,發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以降低心血管事件及IS 的發(fā)生,但是不同他汀類藥物之間治療效果無(wú)明顯差異,高劑量的他汀類藥物效果優(yōu)于低劑量。Flynn等［17］的隊(duì)列研究,納入了1407 例腦卒中患者,發(fā)現(xiàn)聯(lián)用雙嘧達(dá)莫和阿司匹林患者會(huì)有最優(yōu)的結(jié)局,用單個(gè)阿司匹林患者次之,而不吃藥的患者結(jié)局最差。Niu等［18］的Meta 分析,共納入36 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共82144 例患者,在長(zhǎng)期預(yù)防嚴(yán)重血管事件方面,西洛他唑比單獨(dú)使用阿司匹林和氯吡格雷更有效,出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。低劑量阿司匹林與較高日劑量一樣有效。黃翠華等［19］研究納入300 例IS 患者,發(fā)現(xiàn)聯(lián)用阿托伐他汀與阿司匹林同單用阿司匹林相比,藥物二級(jí)預(yù)防的效果較好。黃立宏等［20］研究納入了156 例初發(fā)腦梗死患者,發(fā)現(xiàn)腦梗死二級(jí)預(yù)防中他汀類藥物應(yīng)用不足；如果中斷服用他汀類藥物,可以導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)率增高,預(yù)后更差。

本研究中,既往有IS 和TIA 患者降脂藥的開藥率為69.8%(326/467),依從性良好患者183 例,占56.1%(183/326)；抗栓藥的開藥率為87.8%(410/467),依從性良好患者231 例,占56.3%(231/410)。合并診斷為高血壓的331 例患者中,降壓藥的開藥率為92.4%(306/331),依從性良好患者172 例,占56.2%(172/306)；合并診斷為糖尿病的127 例患者中,降糖藥的開藥率為85.8%(109/127),依從性良好患者64 例,占58.7%(64/109)。高血壓與高血糖是腦卒中重要的高危因素,但實(shí)際用藥情況不佳。

關(guān)于藥物療效的既往研究常常是隊(duì)列研究,但不包括探討藥物依從性的影響,而包含討論藥物依從性的研究,一般只有1～2 種藥物(如降脂藥、抗栓藥),但并不討論排除其他重要藥物(如高血壓藥、降糖藥)的依從性低對(duì)陽(yáng)性結(jié)局的影響。而高血壓和高血糖會(huì)使患者出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)局的幾率大幅增加,因此,為排除高血壓患者及糖尿病患者藥物依從性低對(duì)于結(jié)局的影響,本研究全部排除降壓藥、降糖藥依從性低的患者,從而更準(zhǔn)確地評(píng)估降脂藥及抗栓藥的療效。

本研究經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析顯示：用降脂藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為34.4%,低于未用降脂藥組的74.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。用抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為34.2%,低于未用抗栓藥組的89.5%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為33.3%,低于未用降脂藥或抗栓藥組的73.2%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此可以認(rèn)為降脂和抗栓藥物都能夠降低陽(yáng)性事件的發(fā)生率。但是單用降脂藥組、單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。由此可以得出不管是降脂藥、抗栓藥還是聯(lián)用降脂和抗栓藥均可使陽(yáng)性事件發(fā)生率下降,但無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)用,結(jié)局并無(wú)差異。但是,此研究中單用降脂藥的人數(shù)較少,應(yīng)該繼續(xù)擴(kuò)大研究的樣本量,使研究結(jié)果更能讓人信服。

IS 及TIA 患者的二級(jí)預(yù)防中,規(guī)律使用降脂藥和抗栓藥能夠有效減少陽(yáng)性事件的發(fā)生［20-24］。但患者依從性差,普遍存在用藥不規(guī)范。相關(guān)研究［25-28］發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)和反饋干預(yù)并沒有改善IS 或TIA 患者在發(fā)病18 個(gè)月后二級(jí)預(yù)防的用藥情況。既往研究［29］發(fā)現(xiàn)婚姻狀況與依從性相關(guān)的影響因素,相比較未婚、寡居或者離婚的患者,已婚患者的依從性高。這就需要醫(yī)生不斷以不同形式進(jìn)行宣傳教育,患者及家屬不停地學(xué)習(xí)鞏固相關(guān)的知識(shí),家屬及時(shí)監(jiān)督提醒,提高依從性,從而降低復(fù)發(fā)率,改善患者的預(yù)后。

綜上所述,既往有IS 和TIA 的患者二級(jí)預(yù)防用藥時(shí),應(yīng)用降脂藥及抗栓藥能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。