430例藥物性肝損傷的臨床特征及生化指標(biāo)分析

韓雪 李月 楊慧

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）主要由處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑和（或）其代謝產(chǎn)物乃至輔料等導(dǎo)致，或因特殊體質(zhì)對(duì)其超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷，是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）甚至死亡[1]。致DILI 的藥物種類復(fù)雜，在美國中草藥和膳食補(bǔ)充占20%，亞洲則高達(dá)75%[2]。目前DILI還沒有特異的生物學(xué)標(biāo)記物[3-4]，臨床常用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）等來評(píng)估藥物性肝損傷。本研究通過分析430 例DILI 患者的臨床資料，并對(duì)其引起肝損害的藥物類別，生化相關(guān)指標(biāo)的分析，以期對(duì)臨床的診斷及預(yù)防有所幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月—2021 年12 月因藥物性肝損傷而入住常州市第三人民醫(yī)院的病例。共430 例，其中男性148 例（34.4%），女性282 例（65.6%）；年齡11～83 歲，平均年齡（51.24±13.64）歲。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按致DILI 藥物類別分組，分別為中藥組、西藥組、化療用藥組、抗癆用藥組、中西結(jié)合用藥組。其中因中藥致肝損傷187 例（43.5%），因西藥致肝損傷80 例（18.6%），因化療用藥致肝損傷93 例（21.6%），因抗癆用藥致肝損傷57 例（13.3%），因中西結(jié)合用藥肝損傷13 例（3%）。其中中藥組包括中成藥、中草藥及保健品。西藥組包括非甾體類抗炎藥7 例，婦科用藥4 例，甲氨蝶呤2 例，甲亢用藥5 例，解熱鎮(zhèn)痛藥3 例，精神用藥8 例，抗病毒3 例，抗過敏4 例，抗生素12 例，心腦血管用藥23 例，自身免疫用藥1 例，血液病用藥1 例，降糖藥1 例，變態(tài)反應(yīng)藥1 例，抗代謝藥1 例，不明用藥4 例。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2021 年美國胃腸病學(xué)會(huì)推薦的藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]根據(jù)詳細(xì)用藥病史、血液生化檢驗(yàn)、肝膽影像學(xué)和肝組織病理檢查以用因果關(guān)系評(píng)分（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]等進(jìn)行排除性診斷。RUCAM 量表分析：＞8 分，高度可能；6～8分，可能性大；3～5 分，可能；1～2 分，不太可能；≤0 分，可除外。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床資料嚴(yán)重不全，RUCAM 評(píng)分＜3分，用藥史不明確，排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因，如遺傳、代謝、病毒、酒精、免疫等。

1.2.3 DILI 臨床分型 參照醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)（The Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）分型標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物性肝損害進(jìn)行分型[7]，分別為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。根據(jù)與臨床事件有關(guān)的首次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果得出的R 值，R＝[ALT 實(shí)測值/ALT 正常值上限（upper limit of normal，ULN）]/（ALP實(shí)測值/ALP ULN），R≥5 為肝細(xì)胞損傷型，R≤2為膽汁淤積型，2＜R＜5 為混合型。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、用藥類型、生化指標(biāo)ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALP、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT 或GGT）、TBIL、總膽汁酸（total bile acid，TBA）、甘膽酸（glycocholic acid，CG）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)M（P25，P75）表示，Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)結(jié)果使用H表示。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。p＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組性別，年齡、身體質(zhì)量指數(shù)及肝細(xì)胞損傷類型比較

各組性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)及肝細(xì)胞損傷類型見表1。5 組患者年齡，BMI 相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)5 組患者性別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。5 組患者女性比例從高到低依次為中西結(jié)合用藥組、化療用藥組、西藥組、中藥組、抗癆用藥組，抗癆用藥組的女性比例較其他4 組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。對(duì)5 組患者肝細(xì)胞損傷類型進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），中藥組肝細(xì)胞受損型比例明顯高于膽汁淤積型及混合型，西藥組膽汁淤積型比例明顯高于肝細(xì)胞受損型，化療用藥組膽汁淤積型明顯高于肝細(xì)胞受損型?？拱A用藥組和中西結(jié)合用藥組分型之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.003，P＞0.05）。

表1 各組基本資料及肝細(xì)胞損傷類型情況

2.2 各組生化指標(biāo)比較

分別對(duì)各組生化指標(biāo)進(jìn)行K-W 檢驗(yàn)，各組生化指標(biāo)中位數(shù)見表2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 各組生化指標(biāo)比較 M（P25，P75）

表2 （續(xù)）

進(jìn)行兩兩比較，中藥組ALT 水平高于化療用藥組、西藥組、抗癆用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=85.327，H=69.125，H=65.163，P＜0.05），但與中西結(jié)合用藥組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=42.071，P＞0.05）。中藥組AST 水平高于西藥組、化療用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=62.824，H=51.238，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中藥組與抗癆組，中西結(jié)合用藥組比較H=10.974，H=49.173，P均＞0.05）?？拱A用藥組ALP 水平低于中藥組、西藥組、化療用藥組、中西結(jié)合用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=116.342，H=105.474，H=85.570，H=-125.820，P均＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（化療用藥組與西藥組、中藥組、中西結(jié)合用藥 組H=19.903，H=30.772，H=-40.249，P均＞0.05，西 藥組與中藥組、中西結(jié)合用藥組H=10.868，H=-20.346，P均＞0.05，中藥與中西結(jié)合用藥組H=-9.478，P＞0.05）?？拱A用藥組GGT 水平低于與西藥組、化療用藥組、中藥組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=68.680，H=70.233，H=80.975，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中西結(jié)合用藥組與抗癆用藥組、西藥組、化療用藥組、中藥組，H=-44.171，H=24.509，H=26.061，H=36.803，P均＞0.05，西藥組與化療用藥組，中藥組H=-1.553，H=12，295，P均＞0.05，中藥組與化療用藥組，H=10.724，P＞0.05）。中藥組TBIL 水平高于西藥組、化療用藥組及抗癆組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=49.404，H=116.584，H=113.859，P＜0.05）。西藥組TBIL 水平高于化療用藥組與抗癆用藥組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=67.180，H=64.455，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（化療用藥組與抗癆用藥組、中西結(jié)合用藥組H=-2.725，H=-21.122，P均＞0.05，抗癆用藥組與中西結(jié)合用藥組H=-18.397，P＞0.05，中西結(jié)合用藥組與西藥組、中藥組H=46.085，H=95.462，P均＞0.05）。化療用藥組TBA 水平低于中藥組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=78.562，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（化療用藥組與中西結(jié)合用藥組、西藥組、抗癆用藥組H=-6.443，H=35.399，H=-36.721，P均＞0.05，中西結(jié)合用藥組與西藥組、抗癆用藥組、中藥H=28.957，H=30.278，H=72.120，P均＞0.05，西藥組與抗癆用藥組，中藥組H=-1.321，H=43.163，P均＞0.05，抗癆用藥組與中藥組，H=41.842，P＞0.05）?；熡盟幗MCG 水平低于中藥組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=74.860，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（化療用藥組與抗癆用藥組、西藥組、中西結(jié)合用藥組H=-25.999，H=30.320，H=-39.588，P均＞0.05，抗癆用藥組與西藥組、中西結(jié)合用藥組、中藥組H=4.321，H=-13.589，H=48.861，P均＞0.05，西藥組與中西結(jié)合用藥組，中藥組H=-9.268，H=44.540，P均＞0.05，中西結(jié)合用藥組與中藥組H=35.272，P＞0.05）。

3 討論

在我國致藥物性肝損傷最常見的原因之一為中草藥，中成藥[8]。從本研究也可發(fā)現(xiàn)，中藥組病例人數(shù)最多，構(gòu)成比占39.8%。在生化指標(biāo)方面中藥致DILI 各項(xiàng)指標(biāo)都明顯高于其他組，在DILI 臨床分型中，中藥組以肝細(xì)胞受損型為主。中草藥、中成藥制作過程復(fù)雜、繁瑣，成分含量不清晰。大多數(shù)人過分自信依賴中藥效果，尤其是遇到一些疑難雜癥，或者季節(jié)性服用進(jìn)補(bǔ)類中藥、膏方調(diào)理身體。中草藥，湯劑及膏方等非處方藥物等容易購買。以上因素增加了中草藥的濫用，并增加致DILI 的風(fēng)險(xiǎn)[9]。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)可導(dǎo)致肝損的中藥管理，對(duì)有高危因素的人群如女性、老年人、潛在肝病等，應(yīng)避免使用有肝毒性的中草藥，用藥時(shí)需進(jìn)行肝功能監(jiān)測。同時(shí)不可否認(rèn)祖國醫(yī)學(xué)及中草藥的價(jià)值與地位。隨著中草藥的不斷開發(fā)，研究發(fā)現(xiàn)許多的中草藥及其提取物具有保護(hù)肝臟的作用。提取物如金櫻子多糖[10]、艾葉多糖[11]、金線蓮多糖[12]等對(duì)肝臟存在保護(hù)性機(jī)制。

在美國以西藥致藥物性肝損傷為主[2]，并且抗生素是最常見致DILI 的原因。其他常見的藥物還包括磺胺類藥物、呋喃妥因等。本研究中，西藥致肝損傷則以心腦血管疾病用藥、抗生素、非甾體類抗炎藥及精神用藥為主。致肝損傷類型為膽汁淤積型為主，與王艷等[13]的研究相符。心腦血管用藥中的降脂藥是不容忽視的致DILI 用藥，如非諾貝特、辛伐他汀等。

在致藥物性肝損傷中，抗腫瘤藥物可占15%[14]，本研究占21.6%。在亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南中提示，性別是DILI的危險(xiǎn)因素，表明女性可能更易患DILI[15]。從本研究男女性別構(gòu)成比例中可發(fā)現(xiàn)，化療組女性占比高達(dá)81.7%，與其基礎(chǔ)疾病為乳腺癌相符。乳腺癌化療周期長且通常采用聯(lián)合用藥方案，因化療致肝功能損傷而延期化療或者更改方案的病例時(shí)有報(bào)道[16]。化療相關(guān)肝損傷的發(fā)生機(jī)制主要為肝細(xì)胞受到化療藥物或其中間產(chǎn)物的直接毒性作用，導(dǎo)致其功能受損或形態(tài)改變。

我國的結(jié)核發(fā)病人數(shù)占世界發(fā)病總?cè)藬?shù)的10%～15%，結(jié)核所致肝損傷也是結(jié)核治療期間依從性差的主要原因[17]。本研究抗癆用藥致肝損傷占比13.3%，以男性居多，并且肝損傷類型以肝細(xì)胞受損型為主。生化指標(biāo)ALP 與GGT 較其他各組明顯較低。目前，抗結(jié)核治療的策略以短程督導(dǎo)治療為主。但其中3 個(gè)關(guān)鍵藥物：異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均有潛在的肝臟毒性，抗結(jié)核治療前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者的病史，檢測患者肝功能，并對(duì)肝功能指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。如有危險(xiǎn)因素的患者可提前服用保肝藥物，以免治療中途停藥，影響抗癆治療。

本研究收集的病例均為住院病例，還有許多輕微性藥物性肝損傷的患者，單純進(jìn)行門診治療，沒有對(duì)其收集與研究。本研究年齡中位數(shù)為54 歲，對(duì)于兒童這一群體沒有客觀分析。由于各種藥物致肝損傷潛伏期不同，從3～90 d 不等，甚至從數(shù)月到數(shù)年，如呋喃妥因的慢性損傷型。導(dǎo)致本研究可能對(duì)藥物分類存在偏頗。本研究的研究結(jié)果也為藥物性肝損傷防治指南后期的標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。

綜上所述，在臨床上藥物性肝損傷是不容忽視的肝臟疾病，不同類型藥物導(dǎo)致肝損的機(jī)制不同，生化指標(biāo)變化也不同，醫(yī)生在用藥時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎，一旦出現(xiàn)癥狀立即停藥。雖然沒有特異性的診斷藥物性肝損傷生物學(xué)指標(biāo)，但動(dòng)態(tài)監(jiān)測常規(guī)肝功能生化指標(biāo)對(duì)疾病的分型及預(yù)后也具有重要的臨床意義。