度普利尤單抗輔助治療中重度特應(yīng)性皮炎的療效及對(duì)外周血Th1/Th2細(xì)胞的調(diào)控作用

唐幫麗，鄭旭海，黃忠奎，易清玲，丁 鈺，何沅莉，李 燕

（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽醫(yī)院·綿陽市中心醫(yī)院皮膚科 四川 綿陽 621000）

AD也被稱之為異位性皮炎，臨床主要表現(xiàn)為皮膚泛斑、丘疹及瘙癢等。中重度AD治療難度較大，一直是臨床重點(diǎn)研究內(nèi)容[1]。有文獻(xiàn)分析[2]，中重度AD因?yàn)椴∏榉磸?fù)、極容易發(fā)作使得常規(guī)藥物無法達(dá)到理想效果。AD的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，與遺傳、免疫功能、炎癥刺激及皮膚屏障功能等有關(guān)[3]。AD炎癥中2型輔助性T細(xì)胞（Th2）類型的細(xì)胞因子，包括白介素-4（IL-4），IL-4受體能介導(dǎo)AD炎癥反應(yīng)。度普利尤單抗是一種能結(jié)合IL-4受體亞單位人源化單克隆抗體，是第一個(gè)靶向IL-4受體生物制劑，能抑制信號(hào)傳導(dǎo)，減少過敏感應(yīng)。本文選擇筆者科室2019年1月-2020年6月診治的AD患者作為研究對(duì)象，使用度普利尤單抗治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)，選擇醫(yī)院2019年1月-2020年6月診治的134例AD患者，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)分組法分成對(duì)照組和治療組，每組67例。對(duì)照組男32例，女35例，年齡18～49歲，平均（26.87±2.47）歲，病程1～6年，平均（2.47±0.39）年。濕疹面積和嚴(yán)重程度（EASI）評(píng)分16～37分，平均（26.87±3.02）分；治療組男30例，女37例，年齡20～50歲，平均（26.81±2.46）歲，病程1～6年，平均（2.41±0.34）年。濕疹面積和嚴(yán)重程度評(píng)分16～36分，平均（26.81±3.04）分。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Williams的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②成年患者；③病程在1年及1年以上的患者；④對(duì)治療藥物不過敏者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)治療藥物過敏者；②妊娠、哺乳期女性；③抑郁癥及其他精神疾病患者；④酒精藥物依賴的癥狀；⑤血液性疾病患者。

1.4 方法：對(duì)照組患者接受基礎(chǔ)治療，丁酸氫化可的松軟膏（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940095），每天涂抹1次，連續(xù)使用4周；治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上使用度普利尤單抗（Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號(hào)S20200017）輔助治療。第1天皮下注射600 mg，之后每2周300 mg皮下注射，共治療4周。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.1 外周血Th1/Th2比值，血清總IgE及血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)：治療前、治療4周，分別抽取兩組患者外周肘靜脈血5 ml，離心處理后留下血清，3 000 r/min離心處理10 min，留下血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血Th1/Th2比值。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清總IgE水平，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測EOS計(jì)數(shù)。

1.5.2 皮損改善情況、濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（Eczema area and severity index,EASI）[4]：治療前及治療4周，參考患者生命體征及臨床癥狀進(jìn)行評(píng)定，對(duì)瘙癢、潮紅及脫屑及紅斑進(jìn)行評(píng)分。重度記為3分，中度記為2分，輕度記為1分，無記為0分?？偡衷礁?，表示皮損改善情況越差。治療前、治療4周采用EASI對(duì)兩組患者濕疹面積和嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，其中臨床表現(xiàn)面積大小評(píng)分：①將全身分為4個(gè)部位，即：頭/頸、上肢、軀干、下肢，上肢包括腋外側(cè)和手，軀干包括腋中部和腹股溝部，下肢包括臀和足部；皮損面積占各部位面積的比例分值為0～6分，即：0分為無皮疹，1分為＜10%，2分為10%～19%，3分為20%～49%，4分為50%～69%，5分為70%～89%，6分為90%～100%。EASI=頭/頸癥狀體征評(píng)分合計(jì)×面積積分×0.1＋上肢癥狀體征評(píng)分合計(jì)×面積積分×0.2＋軀干癥狀體征評(píng)分合計(jì)×面積積分×0.3＋下肢癥狀體征評(píng)分合計(jì)×面積積分×0.4。計(jì)算總得分，得分越高，表示嚴(yán)重程度越高。

1.5.3 臨床療效[5]：治療4周后進(jìn)行療效判定。痊愈為治療后較治療前至少減少90%；顯效為治療后較治療前至少減少60%～89%；進(jìn)步為治療后較治療前至少減少20%～59%；無效為未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。臨床總有效率=（痊愈+顯效+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.4 疼痛及瘙癢情況：治療前及治療4周后采用數(shù)字模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)定兩組患者疼痛情況，滿分10分，評(píng)分越高，表示痛感越強(qiáng)；使用簡易瘙癢評(píng)分表，0～10分，評(píng)分越高，表示瘙癢越強(qiáng)。

1.5.5 不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括蕁麻疹、嘔吐惡心、頭暈、食欲下降。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料繼續(xù)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用±s表示；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血Th1/Th2比值，血清總IgE及EOS計(jì)數(shù)比較：在治療前兩組患者外周血Th1/Th2比值，血清總IgE及EOS計(jì)數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，治療組患者外周血Th1Th2比值高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，治療組血清總IgE及EOS計(jì)數(shù)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者外周血Th1/Th2比值、血清總IgE及EOS計(jì)數(shù)比較 （例，±s）

表1 兩組患者外周血Th1/Th2比值、血清總IgE及EOS計(jì)數(shù)比較 （例，±s）

組別 例數(shù) Th1/Th2比值/% IgE/（U/ml） EOS/（×106/L） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 67 8.24±1.28 9.77±1.02 1 114.58±41.28 1 026.17±21.21 381.26±12.21 311.47±11.09治療組 67 8.29±1.29 11.84±1.09 1 114.33±41.29 841.29±21.28 381.67±12.26 362.18±11.05 t值 0.225 11.350 0.071 50.368 0.136 26.513 P值 0.821 ＜0.001 0.943 ＜0.001 0.891 ＜0.001

2.2 兩組皮損改善情況及EASI評(píng)分比較：治療前，兩組患者皮損改善評(píng)分、EASI評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者皮損改善評(píng)分、EASI評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組皮損改善情況及濕疹面積和嚴(yán)重程度評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組皮損改善情況及濕疹面積和嚴(yán)重程度評(píng)分比較（±s，分）

組別 例數(shù) 皮損改善評(píng)分 EASI 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 67 5.18±1.03 4.24±0.39 10.18±1.29 4.24±0.29治療組 67 5.13±1.01 2.77±0.33 10.13±1.24 2.51±0.21 t值 0.283 23.552 0.325 21.167 P值 0.777 ＜0.001 0.715 ＜0.001

2.3 兩組臨床療效比較：治療4周后兩組臨床療效比較，治療組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。典型病例見圖1。

表3 兩組臨床療效比較 （例，%）

圖1 AD治療前后皮損改善情況比較

2.4 兩組疼痛及瘙癢評(píng)分比較：治療前，兩組患者疼痛及瘙癢評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者疼痛及瘙癢評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者疼痛及瘙癢評(píng)分比較 （±s，分）

表4 兩組患者疼痛及瘙癢評(píng)分比較 （±s，分）

組別 例數(shù) 疼痛 瘙癢 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 67 4.69±1.15 2.69±0.56 6.98±0.58 3.47±0.29治療組 67 4.63±1.18 1.02±0.51 6.92±0.56 2.03±0.28 t值 0.284 20.287 0.036 19.003 P值 0.774 ＜0.001 0.962 ＜0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 （例，%）

3 討論

AD是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性及炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為瘙癢及外形性皮疹，嚴(yán)重影響患者的日常生活和學(xué)習(xí)。根據(jù)既往研究結(jié)果顯示[6]，AD患者會(huì)合并慢性鼻炎及哮喘等。在過去的30年中，兒童發(fā)病率高達(dá)15%～30%，而成年人的患病率為2%～10%。皮膚屏障功能障礙及IgE介導(dǎo)的免疫紊亂是導(dǎo)致AD的主要病機(jī)。局部使用抗生素是傳統(tǒng)治療方案，主要用于中度及重度患者，但容易復(fù)發(fā)，且潛在藥物毒性使其不能成為治療本病的長期選擇[7]。目前，針對(duì)中重度AD治療尚缺少有效治療方法。

度普利尤單抗是一種全人源化的IgG4亞類單克隆抗體藥物，2020年經(jīng)我國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療中重度AD。李俊龍等[8]研究發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗是一種IL-4Rα拮抗劑，能通過與細(xì)胞表面的白介素-4（IL-4）及白介素-13（IL-13）共同受體結(jié)合，抑制炎性因子表達(dá)及信號(hào)傳導(dǎo)，從而阻斷AD的發(fā)生及發(fā)展。潘春梅等[9]使用600 mg初始劑量的度普利尤單抗治療中、重度AD患者，經(jīng)皮下注射，可分兩次進(jìn)行，后隔周注射300 mg，不排斥局部糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合使用。16周后可以達(dá)到穩(wěn)定濃度，經(jīng)檢驗(yàn)生物利用度為60.7%，但代謝途徑尚不清楚。綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)[10]，度普利尤單抗最先用于治療持續(xù)性哮喘及嗜酸性粒細(xì)胞升高的患者，結(jié)果證實(shí)本藥能改善患者肺功能，延緩病情惡化，并降低了外周血Th1/Th2比值。特應(yīng)性皮炎與哮喘在基因及發(fā)病機(jī)制上有部分連續(xù)，治療目的和途徑基本相似[11-15]。由此，臨床使用度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎。

外周血Th1、Th2失衡能引起細(xì)胞因子分泌異常，在異位性皮炎的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用。Th1細(xì)胞主要分泌炎性因子，可以介導(dǎo)細(xì)胞免疫，抑制Th2因子釋放，并介導(dǎo)液體免疫，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，參與皮損及瘙癢的發(fā)生和發(fā)展[16-17]。中重度AD患者皮損明顯，臨床皮損情況較嚴(yán)重，且AD患者血清總IgE顯著升高，并與病情關(guān)系密切[18]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥時(shí)EOS計(jì)數(shù)增加[19]。同時(shí)，瘙癢癥狀存在會(huì)使得患者抓傷皮膚，出現(xiàn)疼痛。故而積極緩解瘙癢、疼痛有利于促使患者康復(fù)，改善癥狀。

本文研究結(jié)果顯示，度普利尤單抗治療的患者外周血Th1/Th2比值明顯高于對(duì)照組。外周血Th1/Th2比值升高意味著患者機(jī)體炎性細(xì)胞分泌減少，促使機(jī)體免疫功能好轉(zhuǎn)。度普利尤單抗能抑制JAK-STAT6通路調(diào)節(jié)參與過敏性炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)，從而降低炎性因子表達(dá)，促使外周血Th1/Th2比值升高，調(diào)節(jié)了免疫功能，降低了血清總IgE及EOS計(jì)數(shù)。同時(shí)，治療組患者皮損改善情況、濕疹面積和嚴(yán)重程度及臨床療效較對(duì)照組明顯提升。度普利尤單抗能抑制JAK-STAT6通路下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的屏障蛋白，使變應(yīng)原及病原體穿透表皮能力下降，而高免疫環(huán)境又稱促進(jìn)B細(xì)胞減少，從而使得組胺細(xì)胞分泌下降，保護(hù)了皮膚屏障功能，減少了濕疹面積，改善了疾病嚴(yán)重程度，提升了臨床療效。治療組患者疼痛、瘙癢及不良反應(yīng)明顯減少，這與顧超穎等[20]研究結(jié)果一致。度普利尤單抗抑制IL-4和IL-13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致JAK-STAT6通路下游受體信號(hào)的下調(diào)，從而阻斷了AD的發(fā)生發(fā)展，繼而緩解了患者的瘙癢癥狀及疼痛。同時(shí)，度普利尤單抗安全性較好，幾乎不影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)，故而少見蕁麻疹、嘔吐惡心、頭暈及食欲下降癥狀。目前，關(guān)于度普利尤單抗的不良反應(yīng)報(bào)道較少，除本文所見不良反應(yīng)外還有結(jié)膜炎、鼻咽炎及上呼吸道感染等，停藥或?qū)ΠY處理后能獲得較好的效果。

綜上所述，度普利尤單抗輔助治療對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎（AD）能明顯提升患者美皮損改善情況及外周血Th1/Th2比值，改善臨床療效，減少不良反應(yīng)及瘙癢的發(fā)生率，建議臨床使用。