潤河湯聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床研究

劉延慶 吳 蟬 馬艷紅 劉青平 丁 霞 丁憲春 應(yīng)栩華

在惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位，且呈逐年上升的趨勢[1]。而臨床中早期肺癌大多無典型的癥狀，被診斷時多已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中30%～40%的非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移[2]。然而當(dāng)惡性腫瘤細(xì)胞引起骨質(zhì)破壞而出現(xiàn)疼痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等一系列骨相關(guān)事件（skeletal related events，SREs），更是嚴(yán)重影響患者生存時間以及生活質(zhì)量[3]。因此，肺癌骨轉(zhuǎn)移的防治是肺癌防控工作中所面臨的重大挑戰(zhàn)。筆者運用潤河湯聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取浙江省安吉縣中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科于2021 年1 月至2022 年3 月門診、住院確診為肺癌骨轉(zhuǎn)移并中醫(yī)辨證為肺腎虧虛、絡(luò)虛不榮的患者50 例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組25 例。本研究方案通過安吉縣中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，符合《赫爾辛基宣言》倫理規(guī)范，患者在知情、自愿的前提下同意參加本次臨床研究，并均簽訂知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》中惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時經(jīng)過骨ECT、MRI、PET-CT 等多項檢查結(jié)果證實為肺癌骨轉(zhuǎn)移癌患者[4]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡＞18 歲，男女不限；（3）預(yù)計生存時間＞3 個月；（4）神志基本正常，可以清晰地感知疼痛并能夠?qū)Υ鹎蓄}者；（5）數(shù)字疼痛分級評分[5]（NRS）為中度、重度疼痛者；（6）征求患者及其家屬的意見并自愿簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究相關(guān)藥物成分過敏以及對中藥反應(yīng)大者；（2）肝、腎、心腦血管功能等重要器官異常者，或有精神病史，無法準(zhǔn)確判斷疼痛程度患者；（3）疼痛為非癌性疼痛；（4）卡氏功能狀態(tài)量表（KPS）評分[6]≤30 分；（5）有藥物濫用及成癮史患者。

1.4 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）不能夠按照規(guī)定計劃用藥，或因嚴(yán)重不良反應(yīng)調(diào)整治療方案者；（2）腫瘤進展較快危及生命者；（3）隨訪中斷者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組患者在對癥治療的基礎(chǔ)上加用唑來膦酸治療，方法：唑來膦酸4 mg（天晴依泰，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041346）+100 mL 0.9%生理鹽水靜脈滴注，＞15 min，每4 周1次，持續(xù)4 個療程，輸注結(jié)束后適當(dāng)補液。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用潤河湯聯(lián)合治療，4 周為1 個療程，共服用4 個療程。潤河湯組方：黃芪、熟地各30 g，山萸15 g，麥冬12 g，北五味9 g，白術(shù)15 g，防風(fēng)6 g，茯苓12 g、附片5 g（先煎），水煎，分早晚兩次口服，每日1 劑。加減：疼痛嚴(yán)重者酌加延胡索12～15 g、炒川楝子10～15 g；胸椎轉(zhuǎn)移者加狗脊15 g；腰椎轉(zhuǎn)移者加杜仲、懷牛膝各15 g；大便秘結(jié)者，改炒白術(shù)為生白術(shù)30～40 g，熟地黃易生地黃，加升麻5 g、炒枳殼10 g；胃納欠佳者加炒麥芽、炒稻芽、焦山楂各15 g。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 生活質(zhì)量 評估兩組患者治療前后KPS 評分。提高：治療后KPS 評分比治療前增加＞10 分；穩(wěn)定：治療后KPS 評分比治療前增加或降低≤10 分；降低：治療后KPS 評分比治療前降低＞10 分[6]。對兩組患者的癌癥生命質(zhì)量測定量表（FACT-G）評分進行評定，包括身體狀況、行為、社會活動和自評生活質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越高提示患者的生活質(zhì)量越好[7]。

2.2.2 疼痛情況 采用WHO 疼痛療效標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合NRS 雙重判定患者疼痛的情況[5]。完全緩解：毫無疼痛，NRS 為0 分；顯效：患者疼痛較前明顯改善，睡眠幾乎無影響，同時NRS 減少50%～75%；有效：疼痛較前減輕，但仍明顯疼痛，NRS 減少＜50%；無效：疼痛無減輕，NRS 無下降或升高?？傆行?（完全緩解+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2.2.3 止痛藥物劑量 對兩組患者的不同止痛藥物進行等效劑量羥考酮換算量[8]。觀察兩組患者治療前、治療第4 周期后止痛藥的每日總量，比較兩組患者治療前后的疼痛改善情況及止痛藥的劑量。

2.2.4 不良反應(yīng)情況 記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如便秘、惡心嘔吐、發(fā)熱、腎功能損傷等發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 治療前后所有數(shù)據(jù)運用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗或方差分析；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者一般資料比較 對照組患者25 例，男12 例，女13 例，吸煙者12 例，合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病患者12 例，年齡56～80（68.48±7.17）歲。觀察組患者25 例，男14 例，女11例，吸煙者13 例，合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病患者13 例，年齡56～83（69.04±8.12）歲。兩組患者的年齡、性別、抽煙、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者KPS、FACT-G 評分比較對照組KPS 評分提高6 例（24.0%）、穩(wěn)定10 例（40.0%）、降低9 例（36.0%），觀察組KPS 評分提高15 例（60.0%）、穩(wěn)定7 例（28.0%）、降低3 例（12.0%）。觀察組KPS 評分改善優(yōu)于對照組（Z=2.679，P＜0.05）。治療前兩組FACT-G 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組FACT-G 生理狀況、社會狀態(tài)、情感狀態(tài)、功能狀態(tài)各項評分均較對照組提高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前后FACT-G 評分比較（分，）

表1 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前后FACT-G 評分比較（分，）

注：對照組單用唑來膦酸治療；觀察組予唑來膦酸聯(lián)合潤河湯治療；FACT-G 為癌癥生命質(zhì)量測定量表；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

3.3 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛情況及止痛藥物劑量比較 觀察組的止痛效果較對照組更好（Z=2.349，P＜0.05）。兩組治療前的等效換算羥考酮日均劑量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組羥考酮日均劑量明顯減少（P＜0.05）。見表2-3。

表2 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前后止痛療效比較[例（%）]

表3 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前后等效換算羥考酮日均劑量比較（mg，）

表3 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前后等效換算羥考酮日均劑量比較（mg，）

注：對照組單用唑來膦酸治療；觀察組予唑來膦酸聯(lián)合潤河湯治療；與對照組治療后比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05

3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 對照組治療過程中阿片類鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其以便秘、嘔吐為著，觀察組便秘、嘔吐發(fā)生率較對照組明顯降低（P＜0.05），而兩組發(fā)熱、腎功能異常等不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）

4 討論

目前對骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者多采用綜合性治療，包括姑息性手術(shù)、放療、雙膦酸鹽類或者地舒單抗骨保護、對原發(fā)病的系統(tǒng)治療（如全身化療、放療、分子靶向、免疫等治療）、止痛、營養(yǎng)支持等手段。膦酸鹽類藥物在腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治療中發(fā)揮著巨大作用，但因其不良反應(yīng)臨床使用受限。Henk 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高劑量或長期使用雙膦酸鹽類藥物輔助治療骨轉(zhuǎn)移時會導(dǎo)致下頜骨壞死。長時間的唑來膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致患者低鈣血癥等不良反應(yīng)[10]?？焖凫o脈注射雙膦酸鹽類藥物會導(dǎo)致腎臟毒性[11]。

肺癌骨轉(zhuǎn)移屬中醫(yī)“骨痹”“骨瘤”“積聚”“巖”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移瘤大多是邪氣內(nèi)盛，經(jīng)脈閉阻，即不通則痛，或多種原因?qū)е履I虛，精血虧損，筋骨失于濡養(yǎng)，即不榮則痛?；颊哒龤獠蛔?，邪毒內(nèi)侵，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、氣機紊亂，若失治誤治，日久則會出現(xiàn)肝腎虧損、髓?？仗撍鹿趋捞弁?、骨質(zhì)脆弱、易骨折等癥[12]。綜上所述，結(jié)合肺癌骨轉(zhuǎn)移病因病機特點，筆者確立了以益氣養(yǎng)陰、滋補肝腎為基礎(chǔ)原則，選擇潤河湯為主方加減治療肺癌骨轉(zhuǎn)移，取得了一定的效果[13]。潤河湯源自《傅青主女科·腰腿肩臂手足疼痛門》“背骨痛”這一節(jié)中，對此方注解為“……此乃腎水衰耗……則河車之路干澀而難行，故作痛也……”。方中含有黃芪、熟地、山茱萸、麥冬、北五味、白術(shù)、防風(fēng)、茯苓、附片等中藥。黃芪、白術(shù)健脾益氣，合防風(fēng)為玉屏風(fēng)散益氣固表，抗外邪于體外；熟地、山茱萸滋腎陰補水，結(jié)合茯苓健脾，取六味地黃丸“三補藥”滋補下焦肝腎而固本于內(nèi)；防風(fēng)辛苦微溫，“辛以潤之”，為風(fēng)藥之潤劑，既能祛風(fēng)解痙緩解止痛，亦可防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[14]；骨轉(zhuǎn)移多發(fā)于腰背部，屬于督脈，附片少許不僅可以溫陽化氣，亦可散寒通經(jīng)活絡(luò)止痛，還可引諸藥直達病所，可謂一藥多用[15]；五味子性溫味酸，有滋補肺金、填益腎水之功；麥冬歸肺經(jīng)，為生腎水之母，金旺生水，水足則河車之路不干，潤金滋骨。全方蘊含玉屏風(fēng)散、六味地黃丸、芪附湯于中，曲盡陰陽互濟，升降相陰，動靜結(jié)合，多臟兼顧，相輔相成之妙，從而臨床顯效。

綜上所述，潤河湯聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移療效確切，能夠有效緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，減輕疼痛，不良反應(yīng)少。