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    益氣養(yǎng)陰祛瘀方改善氣陰兩虛型原發(fā)性干燥綜合征患者疲勞癥狀機制探討

    2023-01-05 07:34:47張旭峰王新昌
    浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志 2022年12期
    關(guān)鍵詞:氣陰麥冬陰虛

    張旭峰 蔡 妍 余 楷 王新昌

    原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren's syndrome,pSS)是一種主要侵犯唾液腺和淚腺的常見風濕病,我國患病率為0.29%~0.77%[1],多見于30~60 歲中老年女性。pSS 可能還伴隨疲勞、關(guān)節(jié)疼痛、性功能障礙、睡眠障礙等癥狀,使得pSS 患者生活質(zhì)量相較于正常人嚴重下降,給患者帶來負擔[2]。大約有70%的pSS 患者具有嚴重疲勞[3],區(qū)別于一般的疲勞,pSS 患者的疲勞表現(xiàn)出持續(xù)性和波動性的特點[4]。有40%的患者選擇疲勞而不是干燥癥狀,作為最需要改善的癥狀[5],目前尚缺乏有效治療藥物[6]。益氣養(yǎng)陰祛瘀方治療干燥綜合征患者疲勞癥狀療效顯著[7]。雖然已有研究表明了益氣養(yǎng)陰祛瘀方在pSS 中的作用機制,但對單個癥狀改善沒有深入細化的研究。本研究探討該方對改善氣陰兩虛型pSS 患者疲勞癥狀的機制。

    1 中醫(yī)機制探討

    1.1 干燥綜合征的中醫(yī)認識 中醫(yī)中并沒有“干燥綜合征”這一病名,但在古籍中并不乏對該病的相關(guān)論述,按其病因病機以及臨床特點當屬中醫(yī)“燥痹”“燥證”“燥病”“燥毒”范疇?!端貑枴り庩枒?yīng)象大論》有“燥勝則干”的記載,揭示了燥痹的致病特點;劉完素《素問·玄機原病式》提出“諸澀枯涸,干勁皴揭,皆屬于燥”的觀點,對燥痹的臨床表現(xiàn)進行了描述,咽干口渴,目澀淚少,皮膚干燥等癥均可屬于燥痹;《類證治裁》有云“燥有外因、有內(nèi)因……因于內(nèi)者,精血奪而燥生”,提示燥痹的病因病機,究其根本是津液代謝失調(diào),失于滋潤濡養(yǎng);《素問·陰陽應(yīng)象大論》中有“燥者潤之”“燥者濡之”的治療方法,強調(diào)了“養(yǎng)陰”“滋陰”對于燥邪致病的治療原則。

    目前關(guān)于pSS 的病因病機和辨證分型尚無統(tǒng)一標準,通過仔細研究可以發(fā)現(xiàn),雖然各個醫(yī)家對于pSS 的學術(shù)思想認識各有不同,但總屬虛證或?qū)嵭爸陆蛞荷刹蛔慊蚪蛞狠敳颊系K的以陰津虧虛為主,夾雜燥、毒、瘀之邪的本虛標實之證。姜泉等[8]通過對79 例pSS 患者問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn),氣陰兩虛證型患者最多,在主要證候中占比52.6%。兼證方面,血瘀證占比30.8%,是pSS 患者主要的兼證。宣磊等[9]探討pSS中醫(yī)證型分類特點發(fā)現(xiàn),單證型中,排在前3 位的分別為氣虛證、陰虛證、血瘀證;復合證型中,陰虛血瘀證最多,氣陰兩虛證次之。宋威江等[10]回顧研究了pSS 中醫(yī)證候分布規(guī)律,發(fā)現(xiàn)排在前3 位的證候要素為陰虛證、氣虛證和血瘀證,從證候分布規(guī)律相關(guān)研究看,氣陰兩虛證和陰虛血瘀證最為常見。由此可見,氣陰兩虛是pSS 的基本病機,而瘀血是重要的病理產(chǎn)物和致病因素。

    1.2 疲勞的中醫(yī)認識 疲勞歸屬中醫(yī)“虛勞”范疇,首見于《金匱要略》“血痹虛勞病脈證并治第六”,又稱為虛損。虛者,即氣血陰陽虧虛;損者,即五臟六腑損害。該病以氣、血、陰、陽中單獨或多種因素虛損為主要病機,以慢性虛弱性癥狀為主要表現(xiàn)。王蕾[11]在進行pSS 證候相關(guān)研究時發(fā)現(xiàn),氣陰兩虛型患者疲勞的概率和嚴重程度明顯高于其他證型。錢丹琪[12]研究發(fā)現(xiàn),氣陰兩虛型患者的疲勞相較于陰虛濕熱患者更加嚴重,在兼證中,血瘀證較熱毒證在軀體和精神疲勞方面具有更高的得分趨勢。張瑞[13]采用回顧性研究方法,總結(jié)了140 例中老年女性的證候特點、治法和用藥規(guī)律,通過頻數(shù)分析,將每一證型的全部癥狀進行匯總,并取頻率大于10%的癥狀制成頻數(shù)表。研究發(fā)現(xiàn),在陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、肝腎陰虛、陰虛濕阻、陰虛血瘀、陰虛濕熱證型中只有氣陰兩虛證的主要證候包括疲勞。

    1.3 益氣養(yǎng)陰祛瘀方的組方依據(jù) 益氣養(yǎng)陰祛瘀方由生地、麥冬、玄參、黃芪、丹參、益母草、石斛、白芍等八味藥組成,方中生地性甘寒質(zhì)潤,歸心、肝、腎經(jīng),可入心肝血分而清熱涼血,入腎經(jīng)而滋陰降火,又能養(yǎng)陰潤燥,生津止渴。麥冬性微寒味甘、微苦,養(yǎng)陰生津,潤肺止咳,廣泛用于肺胃陰虛之津少口渴。玄參性寒味甘、苦、咸,具有清熱涼血,滋陰瀉火之功效,主治溫邪入營,熱病傷陰之證。三藥均能增水行舟,合為君藥既能滋陰涼血,又可流暢血脈之瘀滯。黃芪性溫,味甘,入肺、脾經(jīng),可健脾補中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表,為補氣之要藥。丹參性微寒、味苦,入心、肝經(jīng),具有祛瘀止痛,活血通經(jīng),清心除煩的功效。益母草性微寒、味辛、苦,可入肝、心包經(jīng),能活血祛瘀,利尿消腫,清熱解毒,三者共為臣藥。石斛性微寒、味甘淡,長于滋養(yǎng)胃陰,兼清胃熱,又能滋養(yǎng)腎陰,兼降虛火。白芍性微寒、味酸、苦,能養(yǎng)血斂陰,柔肝止痛,二者共為佐藥。上述諸藥,相輔相成,共奏益氣、養(yǎng)陰、祛瘀之功。

    由此可見,pSS 患者疲勞的中醫(yī)病機與疾病本身的基本病機“氣陰兩虛”密切相關(guān),而益氣養(yǎng)陰祛瘀方具有益氣、養(yǎng)陰、祛瘀之效,以益氣養(yǎng)陰祛瘀方治療氣陰兩虛型pSS 相關(guān)性疲勞可謂方證相應(yīng)。

    2 西醫(yī)機制探討

    2.1 疲勞產(chǎn)生機制 pSS 患者產(chǎn)生疲勞的具體機制尚不明確,但隨著研究深入,可能與生物、心理和社會等方面有關(guān),如炎癥、睡眠障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等[14-16],中樞神經(jīng)系統(tǒng)也被認為與疲勞密切相關(guān),由于免疫系統(tǒng)與大腦之間存在多條信號通路介導的雙向聯(lián)系,外周循環(huán)的炎性因子可以通過受體介導細胞轉(zhuǎn)運,腦室周圍器官血腦屏障滲漏等直接方式,或通過激活的血管內(nèi)皮細胞及迷走神經(jīng)等間接方式,活化大腦中的小膠質(zhì)細胞,導致神經(jīng)炎癥產(chǎn)生,抑制神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放,加快其攝取及分解[17]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)已被證明能夠通過抑制四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)從頭合成途徑從而抑制多巴胺的合成,由于在運動、動機、情緒、認知等行為中起重要作用,多巴胺合成的減少或多巴胺能神經(jīng)元功能障礙被認為是多發(fā)性硬化癥、抑郁癥、精神分裂癥等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病中動機、認知和運動功能缺陷的重要原因[18]。

    2.2 方藥作用機制 麥冬中的活性成分主要包括甾體皂苷類、高異黃酮類、多糖類等,動物實驗發(fā)現(xiàn),麥冬提取物能夠有效提高運動小鼠的耐力,不僅能減少肝臟中自由基的產(chǎn)生,提高抗氧化能力,還能降低血清尿素氮含量以及提高血紅蛋白的水平[19-20];運用電生理技術(shù)發(fā)現(xiàn)黃芪總皂苷能有效延長牛蛙骨骼肌T50%(骨骼肌收縮強度降到初始值50%的時間)的過程,骨骼肌的恢復率也隨藥物濃度的增加而增加。此外,可通過電壓門控鈣離子通道機制大幅上升坐骨神經(jīng)動作電位幅度,增加坐骨神經(jīng)干的興奮程度[21]。玄參[22]、丹參[23]、益母草[24]、白芍[25]、石斛[26]等中藥活性成分或提取物均有改善小鼠外周疲勞的作用。黃芪中的皂苷類、多糖類、黃酮類成分還顯示出了較強的神經(jīng)保護、再生作用,包括能夠有效下調(diào)白細胞介素(interleukin,IL)-1β、-6、TNF-α 水平,抑制小膠質(zhì)細胞活化和神經(jīng)炎癥產(chǎn)生;提高黑質(zhì)紋狀體區(qū)域的多巴胺含量,減少單胺氧化酶B(MAO-B)和鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)引起的多巴胺降解,抑制神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激導致的多巴胺能神經(jīng)元的凋亡,還可促進神經(jīng)干細胞的增殖和向多巴胺能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化[27]。丹參酮ⅡA 可減輕帕金森病模型大鼠多巴胺能神經(jīng)元的損傷,經(jīng)丹參酮ⅡA 處理后,大鼠中腦黑質(zhì)酪氨酸羥化酶表達升高,葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)表達下降,作者認為丹參酮ⅡA 的神經(jīng)保護作用可能與減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)有關(guān)[28]。除此之外,丹參酮ⅡA 已被證明還可以通過Nrf2/ARE、JNK/p38MAPK 等信號通路對小鼠或大鼠的多巴胺能神經(jīng)元起保護作用[29]。地黃苷D[30]、芍藥苷[31]、石斛多糖和石斛堿[32]均有抑制神經(jīng)炎癥或神經(jīng)細胞凋亡,起到神經(jīng)保護的作用。雖然還未經(jīng)驗證,玄參-麥冬藥對網(wǎng)絡(luò)藥理學分析顯示,玄參-麥冬藥對可通過多巴胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸相關(guān)通路,以及抗氧化、促進神經(jīng)細胞保護及再生等機制治療焦慮癥,深入研究該方對中樞疲勞的影響可能是有益的[33]。

    3 總結(jié)

    益氣養(yǎng)陰祛瘀方的“益氣”“養(yǎng)陰”對應(yīng)了干燥綜合征及疲勞的本質(zhì)“氣陰兩虛”,并佐以“祛瘀”法消除重要病理產(chǎn)物和致病因素。益氣養(yǎng)陰祛瘀方有改善外周疲勞或保護中樞神經(jīng)元的作用,且部分可能通過調(diào)節(jié)炎癥通路從而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),在治療pSS 同時改善疲勞癥狀。該方對改善氣陰兩虛型pSS 患者疲勞的療效雖顯著,但尚缺少數(shù)據(jù)支撐,有待臨床研究及實驗加以驗證。

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