腦白質(zhì)病變與腦出血的研究進(jìn)展

樊新慧，李周周，馮丙東,3(通信作者*)

（1.延安大學(xué)，陜西 延安716000 ；2.榆林市星元醫(yī)院心血管內(nèi)二科，陜西 榆林 719000；3.延安大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 延安719000）

0 引言

腦白質(zhì)?。↙eukoaraiosis，LA)，是腦小血管病的主要影像特征之一，在核磁共振T2WI表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào),其患病率隨年齡增加而增加[1]，在平均年齡為64歲的健康人中，有11%至21%患有LA[2]。隨著人類預(yù)期壽命的不斷延長(zhǎng)，LA在老年人群中比年輕人群更常見。而腦出血（intracerebral hemorrhage,ICH），是指非創(chuàng)傷性腦血管破裂，導(dǎo)致血液在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)聚集，是腦卒中的最嚴(yán)重類型之一，是一種致殘率及復(fù)發(fā)率很高的嚴(yán)重疾病，給社會(huì)及家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)[3]。腦出血患者在發(fā)病早期多伴隨血腫擴(kuò)大（hematoma en1argement，HE），HE是神經(jīng)功能損傷，病情惡化與預(yù)后差的決定因素[4]。目前LA與ICH患者血腫體積大小以及早期血腫擴(kuò)大的相關(guān)研究很多，但關(guān)系尚不明確。早期再灌注治療是急性缺血性腦卒中的有效方法之一，可降低相關(guān)的殘疾和死亡率，然而這種治療可一出現(xiàn)再灌注相關(guān)腦出血，例如出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation,HT）及癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)，這會(huì)影響臨床醫(yī)生治療時(shí)的決策，LA的存在是否會(huì)增加早期再灌注治療后HT及sICH進(jìn)而引起不良預(yù)后仍有爭(zhēng)議。延遲腦白質(zhì)的發(fā)病時(shí)間和預(yù)防相關(guān)出血危險(xiǎn)因素將有助于改善腦梗死的預(yù)后和降低死亡率[5]?；蛟S在未來LA的嚴(yán)重程度作為大腦生物年齡的一種現(xiàn)成的影像標(biāo)志物，可以代替年齡，作為血管再通治療成功的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

1 腦白質(zhì)病變的病理及發(fā)病機(jī)制

1.1 神經(jīng)病理表現(xiàn)

以前一直認(rèn)為脫髓鞘和軸突丟失是LA的主要特征[6]。彌漫性空泡化和膠質(zhì)稀疏也是在LA的特征之一[7]?？赡苁荓A中髓鞘含量減少，因此導(dǎo)致白質(zhì)蒼白[8,9]。但是腦白質(zhì)蒼白到底是由于髓鞘丟失還是由于繼發(fā)于神經(jīng)元丟失的髓鞘含量減少，仍存在爭(zhēng)議[10]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

LA被認(rèn)為是腦小血管缺血性損傷的結(jié)果，是非急性腦小血管病的缺血性影像標(biāo)志物之一[11]。年齡、高血壓等因素可引起微小血管損傷，血管密度降低以及動(dòng)脈壁增厚和彎曲增加[12]，靜脈纖維化和狹窄[13]，導(dǎo)致腦血流降低[14]、慢性腦缺血引起髓鞘脫失，出現(xiàn)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，最終進(jìn)展為影像學(xué)上的WMH[15,16]。當(dāng)然腦白質(zhì)病變也可以不是血管病理引起的，包括感染、脫髓鞘、腫瘤、代謝紊亂，他們也經(jīng)常出現(xiàn)在老年、癡呆、血管風(fēng)險(xiǎn)的背景下。

2 腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分量表

2.1 頭顱CT上的評(píng)分量表

頭顱CT腦白質(zhì)病變表現(xiàn)為斑塊狀或者彌漫性低密度，Erkinjunttid等[17]首次嘗試在額角、枕角、沿側(cè)腦室3個(gè)不同的部位區(qū)分輕、中、重度來量化腦白質(zhì)病變。由于此評(píng)分表簡(jiǎn)單和很好的可實(shí)施性，評(píng)分者內(nèi)部及評(píng)分者之間的一致性很高[18]。Van Swieten等提出一種同時(shí)適用于CT及MRI的評(píng)分量表，使用2分評(píng)分量表（0=無病變；1=延伸到部分白質(zhì)；2=發(fā)展到皮層下區(qū)域），根據(jù)11名對(duì)24次掃描的評(píng)分者評(píng)估，可靠性被認(rèn)為是良好的，加權(quán)kappa值為0.63[19]。評(píng)估腦出血患者腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度可能有助于神經(jīng)學(xué)科的醫(yī)生優(yōu)化治療決策。

2.2 頭顱MRI上的評(píng)分量表

在T2WI和FLAIR序列為高信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列通過消除腦脊液信號(hào)，在評(píng)估接近腦室邊緣的腦白質(zhì)病變有特殊作用。TIWI序列為等信號(hào)或者低信號(hào)[20]。WMH可發(fā)生在腦室周圍、深部及皮質(zhì)下白質(zhì)。最常用的評(píng)分工具就是Fazekas[21]，在MRI上總結(jié)了腦室周圍及深部白質(zhì)2種不同的評(píng)分。Fazekas評(píng)分表提即使質(zhì)量較差的MRI掃描上也可以進(jìn)行，也被組織病理學(xué)驗(yàn)證[6]。鑒于視覺評(píng)分在腦白質(zhì)病變負(fù)荷重的患者中的天花板效應(yīng)，自動(dòng)定量可能代表者一個(gè)有前途的量化WMH的方法，尤其是在有預(yù)期WMH進(jìn)展的縱向研究中[22]。

也有用半自動(dòng)體積分析方法進(jìn)行評(píng)估WMH體積的，方法是將兩個(gè)半球的腦白質(zhì)病變體積相加，但是除外急性梗死的面積與腦白質(zhì)大面積重疊的情況[23]。由于在分辨率及組織對(duì)比度方面優(yōu)于CT，MRI目前是評(píng)估WMH的首選方式。到目前為止，由于各種評(píng)分表的復(fù)雜性不同，評(píng)估的時(shí)間要求及評(píng)估者之間的可靠性要求不同，臨床實(shí)踐和研究的可接受不同。量表的選擇主要依靠個(gè)人的需求及目標(biāo)，圖像質(zhì)量及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)而決定。

3 腦白質(zhì)病變與自發(fā)性腦出血

3.1 腦白質(zhì)病變與自發(fā)性顱內(nèi)出血血腫體積及血腫擴(kuò)大的關(guān)系

腦出血患者入院時(shí)的LA與血腫體積及血腫體積擴(kuò)大之間的關(guān)系，以及是否與神經(jīng)功能的損傷有關(guān)系仍然受到爭(zhēng)議。自發(fā)性腦出血組與對(duì)照組（年齡性別匹配的健康人）的LA嚴(yán)重程度均隨著年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。然而在腦出血組LA病變的分級(jí)要比對(duì)照組嚴(yán)重，并且這種變化出現(xiàn)在年輕患者中，故而腦白質(zhì)病變應(yīng)該視為自發(fā)性腦出血的相關(guān)因素[24]。有兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)高的WMH負(fù)擔(dān)，出現(xiàn)大的平均血腫體積，血腫擴(kuò)大的可能性也越大[25,26]。腦白質(zhì)病變可能是腦出血患者脆弱的潛在標(biāo)志，也就是說在腦出血后對(duì)腦出血的耐受性差以及腦出血后恢復(fù)能力差。可能是腦白質(zhì)病變破壞了血管壁的完整性，可以作為腦出血血腫增長(zhǎng)的基質(zhì)。相反最近的一項(xiàng)研究表明腦白質(zhì)病變與腦出血血腫體積之間缺乏相關(guān)性，這項(xiàng)研究納入的血腫體積小于Bouluis等人2016年的研究[27]，這可能是缺乏相關(guān)性的原因之一。有四項(xiàng)納入自發(fā)性腦出血的回顧性研究分別在CT及MRI上，應(yīng)用VSS量表及Fazekas評(píng)分表均發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變與腦出血血腫擴(kuò)大沒有顯著關(guān)系[28-31]。由于一些研究出現(xiàn)相反的結(jié)果，有研究將LA的位置及腦出血類型進(jìn)行進(jìn)一步分組，表明基底節(jié)周圍LA與高血壓性腦出血相關(guān)，皮質(zhì)下的LA與腦葉出血相關(guān)[32]。不同部位的腦白質(zhì)病變病理特征也有所不同。腦室周圍的腦白質(zhì)高信號(hào)病變的特點(diǎn)是膠質(zhì)增生、腦白質(zhì)疏松、血管周圍間隙回旋小靜脈丟失，而皮質(zhì)下深部腦白質(zhì)病變主要特征時(shí)脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)增生、病變?cè)絿?yán)重組織丟失越嚴(yán)重[20]。最近國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究根據(jù)腦出血發(fā)生于深部（基底節(jié)、腦干、丘腦）或者在腦葉，將腦出血分為非混合型腦出血與混合型腦出血，最終發(fā)現(xiàn)，混合性腦出血中腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分越高，出現(xiàn)大的血腫（血腫體積≥30mL）的風(fēng)險(xiǎn)越低。在非混合性腦出血中沒有發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變與血腫體積有關(guān)[11]。故而，腦出血血腫體積、血腫體積擴(kuò)大與LA的關(guān)系可能不能一概而論，這些和腦出血的位置及LA的位置相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有研究，出現(xiàn)相反結(jié)果的可能原因之一可能就是沒有具體將腦出血與腦白質(zhì)病變位置關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步分析。此外，黑人和西班牙裔腦出血患者中有更高的腦小血管病總體評(píng)分，更高的高血壓相關(guān)性腦出血負(fù)擔(dān)，所以不同種族之間腦白質(zhì)病變與腦出血之間的關(guān)系也可能不同[33]。

3.2 腦白質(zhì)病變與自發(fā)性顱內(nèi)出血預(yù)后的關(guān)系

在自發(fā)性顱內(nèi)出血90天時(shí)在CT上用Van Swieten評(píng)分量表（0-4）[31,34]及MRI上用Fazekas評(píng)分量表評(píng)估LA的嚴(yán)重程度[26,27]，均發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度增加與90天后不良結(jié)局相關(guān)（mRS評(píng)分）。腦出血伴發(fā)腦白質(zhì)病變會(huì)增加腦出血患者180天時(shí)功能不良（mRS≥4分）[29]。1年的死亡率和致殘率（mRS=4-6）也與腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度增加相關(guān)[35]。LA中髓鞘含量減少，和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖，進(jìn)而緩解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組，這些發(fā)現(xiàn)可以解釋腦白質(zhì)病變?cè)趷夯δ芙Y(jié)果中的作用[8,9]。可能是LA中髓鞘含量減少和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖，進(jìn)而緩解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組，降低大腦可塑性，阻礙功能恢復(fù)。

3.3 腦白質(zhì)病變可增加腦出血后卒中的發(fā)生

在腦出血患者合并中到重度LA和一年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)相關(guān)[24,27]。既往腦出血病人伴有嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變，發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于輕到中度腦白質(zhì)病變。嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變與出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[34,36]。目前的研究支持LA可增加腦出血后卒中的發(fā)生，包括出血性卒中及缺血性卒中。

3.4 腦白質(zhì)病變可增加腦出血破入腦室的風(fēng)險(xiǎn)

在自發(fā)性顱內(nèi)出血的患者中，中到重度的腦白質(zhì)病變是發(fā)生腦室內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即使在腦葉出血的亞型中，嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變也是導(dǎo)致出血破入腦室的危險(xiǎn)因素[37]。同樣Uniken Venema等發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度的增加與發(fā)生腦室出血的呈劑量依賴關(guān)系，腦白質(zhì)病變與腦室內(nèi)出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[38]?？赡苁悄X白脫髓鞘、膠質(zhì)細(xì)胞增多、血腦屏障通透性異常和神經(jīng)血管單元破壞，導(dǎo)致白質(zhì)完整性降低，增加了血腫破裂進(jìn)入腦室的風(fēng)險(xiǎn)。

4 腦白質(zhì)病變與急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及癥狀性顱內(nèi)出血的關(guān)系

在LA的嚴(yán)重程度與sICH的關(guān)系研究中，癥狀性顱內(nèi)出血的定不同一，目前研究結(jié)果也不同。在腦CT上用改良的Van Swieten(mVSS)評(píng)估LA，老年患者LA與HT相關(guān)，而與sICH不相關(guān)[39]。腦白質(zhì)病變使靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血以及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加[40,41]。有關(guān)于大腦中動(dòng)脈閉塞患者溶栓后LA程度是否與臨床結(jié)果及預(yù)后相關(guān)的研究，根據(jù)Fazekas量表的LA程度，將腦白質(zhì)病變分為輕、中重3組，在90天的隨訪期內(nèi)，中到重度腦白質(zhì)病變患者的出血轉(zhuǎn)化率較輕度及中度腦白質(zhì)病較高。因此，合并中重度患者靜脈溶栓后有較高的出血轉(zhuǎn)化及癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。比較特別的是有一項(xiàng)研究是利用CT灌注成像發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)低灌注的影像學(xué)表現(xiàn)反應(yīng)了腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度。腦白質(zhì)低灌注與靜脈溶栓后顱內(nèi)出血獨(dú)立相關(guān)[42]。相反Capuana等人發(fā)現(xiàn)，rt-PA溶栓后腦白質(zhì)病變與癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生沒有關(guān)系[43]。進(jìn)一步將出血位置與卒中空間位置分類，在急性缺血性卒中靜脈溶栓后嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變與腦實(shí)質(zhì)出血的關(guān)系和腦出血的位置有關(guān)：發(fā)生在遠(yuǎn)離卒中位置的出血和嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變有關(guān)系，然而發(fā)生在卒中區(qū)域的出血和腦白質(zhì)病變沒有關(guān)系[22,44]。用于評(píng)估腦白質(zhì)疏松癥嚴(yán)重程度的視覺評(píng)分量表中大多數(shù)研究使用VSS或Fazekas量表，雖然這在過去已經(jīng)證明了高度的相關(guān)性，但是對(duì)WML嚴(yán)重程度的評(píng)估純粹是定性的，不同研究中用于顯示W(wǎng)ML的成像方式存在差異。并且很多研究并沒有將腦出血的位置與腦白質(zhì)病變分出亞組來。目前沒有研究LA病變體積對(duì)再灌注后結(jié)果的影響。這些都是未來應(yīng)該探索的領(lǐng)域。目前研究都是回顧性的，大多數(shù)也是小樣本的單中心研究，也是目前研究結(jié)果不一致的原因。

5 腦白質(zhì)病變與急性缺血性卒中機(jī)械取栓后出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的關(guān)系

隨著過去幾年治療急性缺血性卒中的發(fā)展，機(jī)械取栓已經(jīng)成為治療大動(dòng)脈閉塞的有效方法。大血管閉塞的急性缺血性卒中患者中，使用支架植入器進(jìn)行血栓切除，WMH體積的增加不會(huì)增加腦出血、腦實(shí)質(zhì)出血的幾率[45]。對(duì)389名前循環(huán)缺血性卒中接受血管內(nèi)治療的腦白質(zhì)病變進(jìn)行了分級(jí)，發(fā)現(xiàn)中-重度白質(zhì)病變（van Swieten評(píng)分，3-4）相比輕中-度（van Swieten評(píng)分，0-2）出血并發(fā)癥沒有增加[46]。另一項(xiàng)納入293名前循環(huán)急性缺血性卒中的研究中，腦白質(zhì)的嚴(yán)重程度不影響腦實(shí)質(zhì)出血的風(fēng)險(xiǎn)。可能原因是接受機(jī)械取栓的患者血管再通的時(shí)間縮短，因此最終梗死核心體積減少，這是導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血的主要危險(xiǎn)因素。

6 小結(jié)與展望

目前研究認(rèn)為腦白質(zhì)病變可增加自發(fā)性腦出血后卒中復(fù)發(fā)，也可以增加自發(fā)性腦出血發(fā)生腦室出血的風(fēng)險(xiǎn)，而與機(jī)械取栓后出血轉(zhuǎn)化沒有關(guān)系。但是目前在腦白質(zhì)病的嚴(yán)重程度與自發(fā)性腦出血血腫體積大小、早期血腫擴(kuò)大及對(duì)急性缺血性卒中患者溶栓治療后出血并發(fā)癥、預(yù)后的影響目前研究結(jié)果不一致。延遲腦白質(zhì)發(fā)病和預(yù)防相關(guān)出血的危險(xiǎn)因素將有助于改善腦梗死的預(yù)后和降低死亡率，未來研究應(yīng)該將腦出血與腦白質(zhì)病變位置關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步分組，未來的研究研究可以對(duì)接受和未接受血管內(nèi)治療的患者進(jìn)行比較研究，以確定血管治療的益處是否會(huì)因?yàn)檩^大的白質(zhì)疾病而減少。