腦小血管病與VCI 及其危險因素的研究進展

馮瀟瀟，郭星，趙金葉，史曉英，何洪真，呂佩源,3,4（通信作者）

(1.華北理工大學研究生學院，河北 唐山063210; 2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊050051; 3.河北北方學院研究生學院，河北 張家口 075032;4.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050017)

0 引言

隨著全世界人類預期壽命的增加，我國老年人癡呆的發(fā)病率逐年上升，對老年患者的健康造成重大影響，已成為公眾最為關注的社會問題之一。在老年期癡呆中，血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI)的進展可以控制。有研究表明，到2050 年，我國患老年癡呆的人數(shù)增長將超過1 倍[1]。更好地防治VCI 可以為延緩血管性癡呆(Vascular dementia,VD) 的發(fā)生提供可能，故研究VCI 意義深遠。本文就VCI 的危險因素及腦小血管病與VCI 的相關關系等進行綜述。

1 VCI 的概念

VCI 涵蓋記憶、認知功能障礙在內(nèi)的多認知領域損害，包含從輕度認知障礙到癡呆的過程，也包括合并阿爾茨海默癥(Alzheimer’s Disease,AD)等混合性病理所致的不同程度的認知障礙[2]。輕度VCI 是指存在大于或等于1 個認知域損害的診斷，VD 指病情進展，出現(xiàn)超過或等于2 個認知域損害且影響日常生活的診斷[3]。VCI 是由腦血管病相關危險因素、隱匿性（或非隱匿性）腦血管病引起[3]。VCI 的診斷必須滿足以下條件：（1）存在認知損害；（2）存在血管性腦損傷的證據(jù)；（3）明確血管性腦損害在認知損害中占主導地位。

2 VCI 的危險因素

2.1 血管性危險因素

高血壓：高血壓被認為是VCI 首要可干預的血管危險因素。持續(xù)性高血壓可引起小動脈痙攣，血管內(nèi)皮損傷，動脈硬化，管腔狹窄等病理變化，最終導致腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)，而CSVD 在VCI 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[4]。高血壓作為可控的危險因子，臨床上，合理控制高血壓有助于降低認知障礙的發(fā)病率。（2）高血糖：葡萄糖代謝障礙與認知衰退和癡呆相關。有研究證實，糖尿病患者，相比于健康人癡呆的發(fā)生率明顯增高[5]。高血糖引起AD 和VD的機制可能是大血管及微血管損傷和神經(jīng)退行性病變，血管內(nèi)皮損傷、造成腦灌注降低引起腦血流量下降，腦組織發(fā)生特定病理改變。（3）高膽固醇血癥：低密度脂蛋白水平升高是動脈粥樣硬化的一個眾所周知的危險因素。其可通過造成內(nèi)皮功能損傷從而影響腦血流灌注，而且淀粉樣蛋白形成也會損害認知功能。研究發(fā)現(xiàn)，臨床上常使用他汀類藥物降脂治療，能降低VCI 的發(fā)生率[6]。（4）心臟病和房顫：心臟疾病患者，尤其是房顫患者發(fā)生卒中后癡呆的風險顯著高于正常人，研究發(fā)現(xiàn)房顫是VCI 發(fā)生的獨立預測因子，即使沒有發(fā)生明顯的腦卒中，房顫也是認知障礙和海馬萎縮的危險因素。（5）高同型半胱氨酸血癥：研究顯示[7]，高同型半胱氨酸主要通過氧化應激引起動脈粥樣硬化從而對認知功能造成一定的影響。臨床上，應用葉酸、維生素B12 等治療，能降低認知功能減退的風險。（6）頸動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化導致VCI發(fā)生的主要機制：一方面是動脈硬化造成的動脈內(nèi)中膜增厚和動脈狹窄甚至閉塞可引起腦血流動力學發(fā)生改變，從而導致慢性腦供血不足；另一方面是動脈硬化性斑塊脫落形成栓子,造成顱內(nèi)動脈的栓塞和腦梗死，從而影響認知功能[8]。（7）吸煙與飲酒：香煙中的尼古丁可加重動脈粥樣斑塊形成，而且吸煙對腦白質(zhì)及認知的微觀結(jié)構完整性產(chǎn)生影響，從而加速VCI 患者認知損害的進程[9]。飲酒是VCI 的危險因素。酒精可作為神經(jīng)抑制劑，對高級認知功能相關腦部結(jié)構產(chǎn)生改變。長期大量飲酒可促進VCI 的發(fā)生發(fā)展。（8）自身免疫性血管炎：血管炎根據(jù)受累血管的大小通常分為大、中及小血管炎?？怪行粤＜毎麧{抗體是對血管炎有診斷意義的血清學標志物?？怪行粤＜毎|(zhì)抗體相關性血管炎是一種以中性粒細胞介導的血管炎和肉芽腫為特征的無免疫性的小血管炎，不僅可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，而且較多見于周圍神經(jīng)系統(tǒng)[10]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)主要為缺血性或出血性腦血管病，腔隙性梗死灶多見，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關性血管炎的炎癥反應與顱內(nèi)小血管通透性相互作用導致血管阻塞。故神經(jīng)科醫(yī)師而言應該盡早認識到抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關性血管炎是引起各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要原因。

2.2 非血管性危險因素

（1）自身特征及遺傳學因素: 高齡、男性、文盲更易發(fā)生VCI；亞、非、南美洲人種更易患VCI。VCI 的發(fā)病也可體現(xiàn)家族遺傳性。（2）生活方式：不健康的生活方式、缺乏鍛煉、睡眠質(zhì)量差者易發(fā)生認知水平下降。高攝入蔬菜、水果、谷類、豆類、魚和不飽和脂肪酸者患VCI 的風險較低。調(diào)整生活方式可以對VCI 的預防有一定的益處。（3）心理健康狀態(tài)：大腦低灌注和神經(jīng)退行性變之間存在密切聯(lián)系，焦慮、抑郁癥患者易發(fā)生VCI 且可以加速癡呆程度進展，影響患者預后和生存質(zhì)量[11]。

3 腦小血管病與VCI 的相關性

CSVD 是老年人常見的血管性病變，是VCI最常見的核心病理變化。其影像學表現(xiàn)包括近期皮質(zhì)下小梗死（Recent small subcortical infarct,RSSI）、腦白質(zhì)高信號（White matter hyperintensities,WMH）、腦 微 出 血（Cerebral microbleeds, CMBs）、血管周圍間隙擴大（Enlarged perivascular spaces,EPVS）、腦萎縮。這些表現(xiàn)可單獨存在，亦可并存?，F(xiàn)在普遍認為，CSVD 累及的動脈多來源于蛛網(wǎng)膜下腔的穿支動脈以下的血管（管徑5μm-2mm）和大腦前、中及后動脈發(fā)出的深穿支動脈。

3.1 RSSI

指在一個小穿支動脈區(qū)域發(fā)生的梗死，約占缺血性卒中的25%。曾被稱為腔隙性梗死，腔梗被定義為是由腦穿支動脈急性狹窄、閉塞引起的較小梗死灶[12]。高血壓、高血糖、年齡、體脂率等均與其相關。腦微梗死可分為皮質(zhì)微梗死和皮質(zhì)下微梗死。前者多與腦淀粉樣血管病有關，而后者（尤其是殼核微梗死）與高血壓密切有關[13]。長期高血壓引起小動脈、微小動脈硬化及管壁內(nèi)膜粗糙，導致小動脈阻塞及微血栓形成，多見于基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦橋等部位。因CT 掃描對梗死灶檢出率低，臨床上多采用磁共振成像(MRI)進行診斷，表現(xiàn)為不超過1.5cm 的卵圓形病灶，T1WI 呈低信號，T2WI 呈高信號，液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復序列(FLAIR)上腔隙的中央為腦脊液樣低信號，周圍為高信號邊緣。急性皮層下梗死灶在擴散加權圖像(DWI)上呈高信號[14]。CSVD 所致的VCI 與微腦梗死的數(shù)目、總體積具有明確相關性，認知功能的影響體現(xiàn)在執(zhí)行功能、處理速度的下降。在臨床工作中，對老年認知功能障礙患者行頭顱 MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)無癥狀性微梗死患者普遍存在，故容易被忽視。

3.2 WMH

是CSVD 最突出的表現(xiàn)之一，指由多種病因引起的腦白質(zhì)完整性破壞及脫髓鞘變化。其常見于腦室周圍、皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，多呈對稱性、彌漫性斑片狀表現(xiàn)[13]。WMH 是由腦組織低灌注及內(nèi)皮功能損傷、腦白質(zhì)病變、血腦屏障(Blood-Brain Barrier，BBB)滲透性改變、產(chǎn)生炎性損傷引起的。過去認為WMH 是人體衰老的正常影像表現(xiàn)，但近年研究發(fā)現(xiàn)其與進行性認知障礙顯著相關，有WMH 的病人卒中風險和癡呆風險顯著高于無WMH 者。WMH 的核磁表現(xiàn)為T1WI 呈等或低信號，T2WI 及FLAIR 序列呈高信號。白質(zhì)缺血性損傷是各種疾病如腦卒中、血管性癡呆和多發(fā)性硬化癥進展的核心神經(jīng)病理變化。老年癡呆患者WMH 的核磁病理學研究顯示：小動脈迂曲、血管密度降低、導致靜脈功能不全和血管源性水腫。有研究表明，腦白質(zhì)缺血性損傷后完整性破壞的特征是胼胝體脫髓鞘，而且，脫髓鞘的發(fā)病機制常伴隨著小膠質(zhì)細胞的激活[12]。眾多的神經(jīng)影像學證據(jù)顯示，WMH 通常與LI 相互影響、協(xié)調(diào)作用降低認知功能。有縱向臨床研究認為[15]，WMH 病灶可以縮小或消失，且認為間質(zhì)液改變可能是造成WMH 可逆性的原因之一，雖然目前針對腦白質(zhì)病灶縮小或消失后是否對認知功能產(chǎn)生積極的影響及影響效果還不確定，但是以此作為干預靶點進一步研究，為治療VCI 提供了可能。

3.3 CMBs

CMBs 是CSVD 的重要影像學征象之一，按區(qū)域可分為腦葉型和深部或幕下型。前者多與CAA有關主要分布于腦葉且與整體認知功能、執(zhí)行功能和記憶障礙相關，后者多見于高血壓性腦微出血且與運動速度相關[16]。CMBs 在MRI 上看到的病灶部位與沉積在血管周圍的含鐵血黃素分解產(chǎn)物部位相一致[17]。CMBs 導致VCI 的機制可能為：（1）額葉及基底節(jié)區(qū)組織出血破壞額葉-皮質(zhì)下環(huán)路完整性；（2）神經(jīng)元的電生理活動受損；（3）微出血的血管釋放生物介質(zhì)；（4）慢性缺血導致臨近腦細胞壞死，造成不同認知域的破壞[18]，不同機制之間的協(xié)同作用仍需進一步探討。綜上：多項研究證實[18]，CMBs 可使VCI 程度加重的風險顯著增加。但因CMBs 通常為隱匿性臨床特征，且常規(guī)CT、MRI 檢查對CMBs 檢出率低，若要降低VCI 的發(fā)生，還需要加強危險因素探討，從而采取針對性預防措施。

3.4 EPVS

血管周圍間隙直徑約0.3mm，為顱內(nèi)正常解剖結(jié)構，參與免疫、清除等重要反應。當直徑超過0.66mm 時，常規(guī)MRI 可見，稱為擴大的血管周圍間隙。流行病學研究證實，EPVS 與VCI 關系密切，可與LI 和WMH 協(xié)同作用。其在MRI 上表現(xiàn)為T1WI 及FLAIR 序列呈低信號，T2WI 呈高信號[19]。目前研究認為EPVS 的發(fā)生發(fā)展可能與內(nèi)皮細胞通透性發(fā)生改變，BBB 完整性受損有關[19]。血管周圍間隙的一個重要功能是保證膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在腦脊液與間質(zhì)液之間實現(xiàn)物質(zhì)交換，從而有助于清除大腦實質(zhì)的間質(zhì)溶質(zhì)和廢物。腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙時，組織間液的代謝產(chǎn)物清除功能減弱，毒素積累導致缺氧和組織損傷，EPVS 的出現(xiàn)可能是腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙的影像學征象。EPVS所致的認知功能損害通常比較隱匿，而損害通常不可逆。目前需進一步研究其早期預警標志物，從而更好預防和治療CSVD 和VCI。

3.5 腦萎縮

腦萎縮是指各種生理或病理因素引起的腦體積縮小，伴腦重量減輕的表現(xiàn)。臨床上常利用CT或MRI 檢測出腦室、腦池擴大；腦溝、腦回增寬。當尾狀核和蒼白球發(fā)生萎縮時，可出現(xiàn)血管性認知障礙；杏仁核萎縮時出現(xiàn)非血管性認知障礙。腦萎縮也可造成整體運動功能下降，顯著降低老年患者生存質(zhì)量。

4 小結(jié)

綜上所述，VCI 概念提出的意義主要在于早期防治，即在VCI 患者認知功能惡化前對其進行臨床干預，能明顯提高患者的生存質(zhì)量及日常生活水平。未來應致力于對VCI 的危險因素進行深入研究，以獲取有效的早期預警因子，為實現(xiàn)老年人癡呆早期干預和治療，延緩其向癡呆晚期進展提供了可能，從而提高人類健康及生活水平。