靶向藥物和通路抑制劑治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的研究進展▲

李建安 陳慧華 楊蘭平 文玲波 賈燕華

(廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū)，廣西柳州市 545006)

【提要】 B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤治療后復(fù)發(fā)是臨床中的常見問題。復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(R/R B-NHL)一旦發(fā)生，患者中位生存期僅為6～7個月，常規(guī)治療獲益甚微。目前靶向治療已經(jīng)成為R/R B-NHL治療的新希望。本研究總結(jié)近年來靶向藥物和通路抑制劑治療R/R B-NHL的研究進展，對R/R B-NHL的治療用藥提出展望，以期為R/R B-NHL的臨床治療和科研提供參考。

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是來源于淋巴結(jié)和(或)其他結(jié)外淋巴組織的一種高度異質(zhì)性惡性腫瘤，其中B細(xì)胞NHL(B cell NHL,B-NHL)占比高達30%～58%[1]。2015年，我國NHL死亡病例數(shù)在所有惡性腫瘤中位居第十位，嚴(yán)重影響患者的生命健康。利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松化療(R-CHOP)方案能很大程度地改善B-NHL患者的預(yù)后，但在臨床應(yīng)用中也常出現(xiàn)病情緩解后復(fù)發(fā)的問題。一項回顧性研究顯示，在接受R-CHOP方案治療的患者中，有40%～50%的患者出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)的情況[2]。一旦發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性B-NHL(relapsed/refractory B-NHL,R/R B-NHL)，患者再治療的效果會變差，中位生存期僅為6～7個月[3]。與傳統(tǒng)化療藥物相比，靶向藥物的“精準(zhǔn)”特性更加突出，具有很好的應(yīng)用前景。近年來，多種靶向藥物及通路抑制劑給R/R B-NHL患者帶來了新的希望。本文就靶向藥物和通路抑制劑治療R/R B-NHL的現(xiàn)狀及進展進行綜述，以期為臨床應(yīng)用和科學(xué)研究提供參考。

1 大分子靶向治療藥物治療R/R B-NHL

對于R/R B-NHL，大分子靶向藥物主要針對基因突變和細(xì)胞膜抗原相關(guān)信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)，CD20、CD19、CD30、CD22、CD79等抗原在R/R B-NHL細(xì)胞表面存在不同程度的表達[4-6]，上述抗原在R/R B-NHL的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用?；诖耍瑢W(xué)者們研發(fā)出大量與之相關(guān)的靶向藥物，如抗CD20單克隆抗體、抗CD19抗體等，臨床應(yīng)用效果顯著。

1.1 抗CD20單克隆抗體相關(guān)藥物 CD20抗原是一種磷酸化蛋白質(zhì)分子，除漿細(xì)胞和干細(xì)胞外，其在所有B 淋巴細(xì)胞表面均有表達，且對細(xì)胞增殖分化、離子跨膜轉(zhuǎn)運均有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，CD20抗原具有靶向結(jié)合后不內(nèi)化、不易脫落、血清中無游離等特征，被認(rèn)為是治療R/R B-NHL的理想靶點[7]。

1.1.1 利妥昔單抗：羅氏Genentech公司研發(fā)的妥昔單抗最早被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于NHL的治療，是安全有效的抗CD20單克隆抗體。利妥昔單抗由人IgG抗體的可結(jié)晶片段(fragment crystallizable，F(xiàn)c)和鼠抗CD20單抗的抗原結(jié)合片段(antigen-binding fragment，F(xiàn)ab)組成。妥昔單抗可與CD20抗原結(jié)合，使B淋巴細(xì)胞裂解，腫瘤細(xì)胞體積縮小，甚至裂解死亡。此外，妥昔單抗還能提高人體淋巴細(xì)胞對部分化療藥物細(xì)胞毒性的敏感性[8]。R-CHOP方案是B-NHL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但利妥昔單抗尚未被納入治療規(guī)范。吳國林等[9]的研究結(jié)果顯示，臨床應(yīng)用吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松加減利妥昔單抗挽救性治療25例R/R B-NHL患者(B-NHL共21例)的近期療效好，毒副反應(yīng)小，患者均耐受。楊繼紅等[10]的研究發(fā)現(xiàn)采用利妥昔單抗聯(lián)合二線化療藥物治療12例R/R B-NHL患者，1年無進展生存率和總生存率分別為41.0%和50.0%。由此推測，利妥昔單抗聯(lián)合二線化療藥物治療R/R B-NHL具有一定療效。

1.1.2 奧濱尤妥珠單抗：奧濱尤妥珠單抗是Ⅱ型糖化人源化抗CD20單克隆抗體，與利妥昔單抗的作用機制類似，但有不同的結(jié)合位點及更大的抗原表位。在結(jié)構(gòu)上，奧濱尤妥珠單抗增加了糖基化抗體的Fc，與抗體的Fc受體結(jié)合力強于利妥昔單抗，顯著增加細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用；但奧濱尤妥珠單抗與CD20抗原的結(jié)合力較利妥昔單抗略低。有研究顯示，奧濱尤妥珠單抗可能是通過觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡[11]。一些臨床試驗研究常將奧濱尤妥珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤[12]、復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤(relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma,R/R DLBCL)[13]、復(fù)發(fā)性惰性淋巴瘤[14]等。一項研究采用奧濱尤妥珠單抗治療12例日本R/R B-NHL患者，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后2例患者完全緩解，5例患者部分緩解，其余5例患者病情穩(wěn)定[15]。奧濱尤妥珠單抗治療R/R B-NHL的研究較少，且尚未在臨床上大量應(yīng)用，未來可進一步擴大樣本量，開展多中心研究。

1.2 雙特異性抗體相關(guān)藥物 雙特異性抗體(bispecific antibody，BsAb)是指能同時特異性結(jié)合兩個抗原或抗原表位的人工抗體。BsAb的作用機制包括抑制兩個細(xì)胞表面受體的表達、阻斷兩個配體的結(jié)合、交聯(lián)兩個受體、招募T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞對靶細(xì)胞進行殺傷[16]。博納吐單抗是首個BsAb藥物，是利用DNA重組技術(shù)通過一段非免疫原性的接頭序列將抗CD19和抗CD3單克隆抗體的單鏈可變區(qū)融合構(gòu)成的，可連接CD19+B淋巴細(xì)胞與CD3+T淋巴細(xì)胞，介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的溶解[17]，近年來該藥物已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病患者。Dufner等[18]研究發(fā)現(xiàn)博納吐單抗是一種高效的CD19 靶向BsAb，其能夠緩解R/R B-NHL晚期患者的癥狀。有學(xué)者對博納吐單抗治療76例R/R B-NHL患者的效果進行分析，結(jié)果顯示療效明顯，說明博納吐單抗治療R/R B-NHL是可行的[19]。上述研究提示博納吐單抗具有抗淋巴瘤活性，未來可進一步深入研究。

1.3 程序性死亡蛋白抑制劑 程序性死亡蛋白(programmed death protein 1，PD-1)是T淋巴細(xì)胞表面受體，該受體與其配體PD-L1結(jié)合，可抑制免疫應(yīng)答，防止免疫系統(tǒng)過度活化[20]。近年來，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗和卡瑞利珠單抗等PD-1抑制劑陸續(xù)在我國獲批上市。相關(guān)研究結(jié)果顯示，PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)難治NHL患者的有效率高達 60%以上[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，PD-1阻斷劑(納武利尤單抗)在治療R/R B-NHL(包括濾泡性淋巴瘤)的Ⅰ期試驗中顯示出了可觀的前景[22]。目前關(guān)于PD-1抑制劑治療其他B淋巴細(xì)胞來源NHL的臨床數(shù)據(jù)有限，PD-1抑制劑治療R/R B-NHL療效和安全性還有待進步一步研究。

1.4 抗體藥物偶聯(lián)物 抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過連接子將具有生物活性的小分子藥物偶聯(lián)至單克隆抗體上的一類藥物，其利用抗體與靶抗原特異性結(jié)合的特點，將小分子藥物靶向遞送至腫瘤細(xì)胞進而發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。ADC是治療各種惡性腫瘤的新型藥物之一[23]。藥物泊洛妥珠單抗是一種ADC，其由細(xì)胞毒性分子奧利司他汀A與抗CD79B單克隆抗體通過可被蛋白酶水解的連接子偶聯(lián)而成。一項對80例R/R DLBCL患者進行的多中心Ⅱ期臨床研究顯示，采用泊洛妥珠單抗+苯達莫司汀+利妥昔單抗治療方案的A組患者完全緩解率(40%)明顯高于采用苯達莫司汀+利妥昔單抗治療方案的B組患者(17.5%)[24]?；谝陨涎芯浚?019年泊洛妥珠單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療R/R DLBCL患者[25]。由此推測，泊洛妥珠單抗治療R/R B-NHL可能具有一定益處，期待未來相關(guān)臨床研究的開展。

1.5 沙利度胺 沙利度胺為一種新興的抗腫瘤藥品，可抑制血管新生，可用于治療侵襲性NHL和R/R B-NHL。近年來沙利度胺與靶向藥聯(lián)合應(yīng)用于治療NHL亞型已成為研究熱點。目前聯(lián)合用藥方案有沙利度胺聯(lián)合R-GEMOX方案(利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑)、CHOP方案(環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松)聯(lián)合沙利度胺、沙利度胺聯(lián)合ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托鉑苷)方案等。CHOPE方案是基于經(jīng)典CHOP方案的一種新型化療方案，其中增加了依托泊苷(VP-16)。楊英姿[26]研究發(fā)現(xiàn)CHOPE化療方案聯(lián)合沙利度胺治療R/R B-NHL可有效延緩患者的病情進展，降低腫瘤負(fù)荷，提高患者的遠期生存率，且未增加毒副作用發(fā)生的風(fēng)險，療效優(yōu)于單用的CHOPE化療方案。朱貴華等[27]采用沙利度胺聯(lián)合ICE方案治療25例R/R B-NHL，化療2個周期后，25例患者中完全緩解7例、部分緩解9例、無變化4例、疾病進展5例，總有效率為64.0%；主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其他不良反應(yīng)均屬1～2級。該研究表明沙利度胺聯(lián)合ICE方案治療R/R B-NHL的效果較好,不良反應(yīng)可以耐受。

2 通路抑制劑

2.1 Bruton酪氨酸激酶信號通路抑制劑 Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)的大量表達可使抗原受體信號通路異常激活，B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致功能失調(diào)、免疫耐受狀態(tài)改變，還可分泌大量自身抗體誘發(fā)自身免疫性疾病[28]。 目前已上市的BTK靶向藥物依魯替尼、阿卡替尼和澤布替尼，對B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床療效良好。依魯替尼是一種選擇性和不可逆的小分子BTK抑制劑(半數(shù)抑制濃度為0.5 nmol/L)，通過特定的活性位點競爭性抑制B淋巴細(xì)胞抗原受體的信號傳導(dǎo)，有效抑制NHL等B細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[29-30]。Advani等[31]報告了56例復(fù)發(fā)或難治性B 細(xì)胞惡性腫瘤患者的治療經(jīng)過，結(jié)果表明口服依魯替尼治療多種復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床總有效率達60%，完全緩解率為16%，中位無進展生存期為13.6個月，常見不良反應(yīng)(中性粒細(xì)胞或少癥、貧血、血小板減少癥、間質(zhì)性肺炎)為1～2級，具有良好的耐受性。由上可知，BTK靶向藥物治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤有一定效果，但當(dāng)前其臨床應(yīng)用相對較少，未來可進一步深入探索。

2.2 其他信號通路抑制劑 近幾年來，也有研究顯示磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑如帕布尼西[32]及脾酪氨酸激酶抑制劑福他替尼[33]可用于R/R B-NHL患者的治療中，其具有較高的臨床價值，但由于多數(shù)研究的樣本量太小，具體療效和安全性還有待考證。

3 小 結(jié)

綜上所述，R/R B-NHL一旦發(fā)生，患者的預(yù)后不容樂觀，常規(guī)化療已經(jīng)不能滿足患者的治療需求。靶向治療在抑制腫瘤生長、延長中位無進展生存期、提高患者生活質(zhì)量方面具有顯著優(yōu)勢。但目前還沒有一種治療方案被證明可以明顯延長R/R B-NHL患者的中位生存期，相關(guān)的靶向治療和免疫治療還需進一步探討。