胰膽反流的臨床分型及治療

張誠，楊玉龍

（同濟大學附屬東方醫(yī)院 膽石病中心，上海 200120）

胰膽反流（pancreaticobiliary reflux，PBR）是指由于膽管或胰管括約肌發(fā)育不良、功能障礙或缺失，壺腹隔膜缺失或功能缺陷，共同通道堵塞、狹窄、過長或壺腹括約肌舒張功能障礙，因而發(fā)生的膽汁和胰液異常流動的病理現(xiàn)象，包括胰液-膽汁反流、膽汁-胰液反流以及膽汁-胰液相互反流三種模式[1]。PBR常見于膽胰管合流異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM），MRCP、ERCP及膽道造影等影像學技術顯示主胰管與膽總管在十二指腸壁外高位匯合，Oddi括約肌失去對匯合部的控制，進而發(fā)生胰液膽汁逆流，這屬于一種先天性胚胎發(fā)育畸形。PBM于1969年由Babbitt等[2]首次報道，1994年日本胰膽管合流異常研究會確定了PBM診斷標準[3]。此外，國內外學者發(fā)現(xiàn)解剖上膽胰管正常匯合情況下也能存在PBR現(xiàn)象，稱之為隱匿性胰膽反流（occult pancreaticobiliary reflux，OPBR），其誘發(fā)膽胰疾病的病理改變與PBM一致[4]。為了達到PBR的精準化治療，我們以膽胰管匯合部解剖為基礎，綜合PBR的影像學、內鏡及膽汁淀粉酶等診斷標準，將PBR分為高位膽胰合流異常（high pancreaticobiliary maljunction，HPBM）、低位膽胰合流異常（low pancreaticobiliary maljunction，LPBM）及OPBR三種類型[5]，并對其定義、診斷標準及治療方法進行論述。

1 膽胰管匯合部解剖及生理基礎

按照發(fā)生部位，PBR 屬于膽胰管匯合部疾病（confluence disease of pancreaticobiliary ducts，CDPBD）。膽胰管匯合部（confluence of pancreaticobiliary ducts，CPBD）是指膽總管末端、主胰管開口及十二指腸乳頭之間的區(qū)域，包括膽總管括約肌、主胰管括約肌、壺腹部括約肌及膽胰隔膜組成的Oddi括約?。╯phincter of Oddi，SO），以及SO內部的膽汁流出道、胰液流出道及膽胰共同流出道[6]。除PBR之外，CDPBD還包括十二指腸乳頭炎、十二指腸憩室、Oddi括約肌功能障礙、腸膽反流等[1]。上述部分疾病互為因果，兩種或多種疾病共存，影響著膽汁和胰液的排泄[7]。

CPBD起源于人胚前腸，在人胚發(fā)育第4周，前腸末端腹側壁向外長出囊狀的肝憩室，其尾部伸長形成膽總管，前腸背腹兩側則各伸出一個芽突，形成背胰和腹胰。胚胎第7周，腹胰管與背胰管匯合形成主胰管，并與膽總管匯合，開口于十二指腸主乳頭，形成膽胰管匯合部。CPBD主要是通過SO的緊張性和時相性收縮，來維持膽胰系統(tǒng)正常的生理功能[8]。其中SO的緊張性收縮能維持膽道及胰管的密閉性，防止腸膽（胰）反流及細菌的逆行；時相性收縮不僅能輔助維持SO的基礎壓，調節(jié)膽總管和胰管的壓力，還能通過不間斷地收縮和舒張排出膽胰流出道內的小結石、組織碎片和細菌，保持膽胰流出道的通暢性和相對無菌狀態(tài)。

2 PBR的膽胰管匯合部解剖及臨床研究

膽汁和胰液屬于牛頓流體，生理狀態(tài)下經(jīng)膽汁流出道和胰液流出道進入膽胰共同流出道，在共同通道內混合后排入十二指腸。牛頓流體具有流速和流向兩個特性，其中流向不僅受到CPBD中SO的控制，還與膽胰流出道有關，其影響因素包括膽胰管高匯合位置、膽管或胰管括約肌功能、壺腹隔膜功能、膽胰流出道長度及內徑。

PBM是PBR的典型代表，屬于一種先天性胚胎發(fā)育畸形。由于主胰管與膽總管在十二指腸壁外高位匯合，匯合處的膽管或胰管無括約肌包裹，僅十二指腸壁內段的共同通道存在括約肌。CPBD缺少完整SO的控制，壺腹部括約肌在收縮狀態(tài)下，膽汁和胰液的相互混合并逆流進入膽管或胰管。PBM一般分為三型：Ⅰ型（B-P型），即膽總管在十二指腸壁外匯入主胰管；Ⅱ型（P-B型），即主胰管匯入膽總管；Ⅲ型（復雜型），即膽胰管異常合流的同時合并副胰管的存在且顯影。其中Ⅰ、Ⅱ型根據(jù)膽胰管共同通道是否擴張又分為a、b兩種亞型，擴張為a亞型，無擴張為b亞型。超聲和CT診斷PBM的陽性率較低，MRCP仍是目前診斷PBM的首選診斷方法。膽胰管匯合位置較低或接近十二指腸壁，共同通道內液體容積率較低時，MRCP也難以清晰顯示PBM。有創(chuàng)的ERCP及膽道造影可以清晰顯示膽胰管匯合的關系、共同通道長度及胰管形態(tài)，發(fā)現(xiàn)大部分PBM[9]。

過長共同通道上的壺腹部括約肌在收縮狀態(tài)下會增加膽汁及胰液流出的阻力。如果膽胰管匯合處以上的膽管或胰管括約肌缺失、過短、萎縮或功能障礙，尤其是膽總管或胰管擴張時，膽管或胰管括約肌的緊張性收縮不能維持膽道及胰管的密閉性，則可能發(fā)生PBR。生理狀態(tài)下成人共同通道長度平均為5 mm，直徑為1～4 mm。膽胰管共同通道長度異常是診斷PBM的關鍵性指標，診斷標準不一，包括共同通道≥15 mm，或≥12 mm，或≥8 mm，或≥5 mm，呈逐漸縮短的趨勢。目前研究認為共同通道長度＞6 mm SO將失去對膽管及胰管密閉性的控制或控制能力受限，因此日本胰膽管合流異常研究會將成人共同通道長度＞6 mm作為PBM的參考標準[10]。

壺腹隔膜是膽管開口和胰管之間縱行肌束形成的菲薄的扇形肌膜組織，具有“活瓣”作用。當膽汁向胰管流動時，壺腹部隔膜被推動并關閉胰管口，當胰液流向膽汁時則關閉膽管開口，因此壺腹部隔膜具有預防OPR的功能[11]。生理情況下，胰管內壓高于膽總管內壓，如壺腹部隔膜缺失、萎縮或功能不全，可引起胰液膽管反流。膽囊收縮或腹壓增加時，膽總管壓力升幅大于胰管，最終導致膽總管壓力大于胰管，而發(fā)生膽汁胰管反流。

此外，解剖上膽胰管匯合及共同通道長度正常的情況下存在膽汁淀粉酶升高及膽道造影胰管顯影，提示存在PBR現(xiàn)象，稱之為OPBR[12]。OPBR發(fā)病較為隱秘，影像學診斷陽性率則較低，膽汁淀粉酶（bile amylase，BA）升高是其診斷的金標準，但是OPBR目前仍缺乏統(tǒng)一診斷標準。Sai等[13]及Horaguchi等[14]關于OPBR的臨床研究以BA大于10 000 IU/L為標準，Sakamoto等[15]則是以BA大于血清淀粉酶（serum amylase，SA）上限值215 IU/L為標準。BA主要來源肝臟分泌的SA、膽管及其周圍胰腺外腺體分泌的淀粉酶、胰液或腸液反流的淀粉酶。大多數(shù)研究者認為由于膽管及其周圍胰腺外腺體淀粉酶分泌量有限，無肝臟及腸（胰）膽反流疾病的前提下BA水平幾乎等于SA，BA大于SA上限值可以作為OPBR的診斷標準。有關膽囊切除標本的臨床研究顯示，良性膽囊疾病OPBR發(fā)生率為84.2%，慢性膽囊炎為94.1%，膽囊癌者則高達100%；膽囊結石患者OPBR發(fā)生率為83.5%，無結石患者僅有6.1%[16-17]。多中心大樣本的研究顯示OPBR的自然發(fā)生率為5.5%[14]。與PBM不同，OPBR的發(fā)生機制較為復雜，其解剖基礎是：（1）存在共同通道；（2）膽管或胰管括約肌發(fā)育不全或功能障礙；（3）壺腹隔膜缺失或功能缺陷；（4）共同通道堵塞、狹窄或壺腹括約肌舒張功能障礙[18]。

3 PBR的病理改變及相關疾病

PBR引起的膽胰疾病的發(fā)生主要與胰酶相關。胰液中胰酶成分較為復雜，主要包括淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶等，其中淀粉酶、脂肪酶和核糖核酸酶為活性酶，其他的胰酶則以酶原形式存在。PBR過程中，胰酶原被膽汁激活形成具有活性的彈性蛋白酶、磷脂酶A2、核酸水解酶、血管舒緩素等。上述活化的胰酶可引起膽胰管黏膜組織、細胞、蛋白質、DNA及RNA的損傷。其中膽總管上皮彈力纖維斷裂及膽總管高壓可引起膽總管囊性擴張。膽胰管黏膜組織的炎癥反應，可誘發(fā)急慢性膽囊炎、膽管炎及胰腺炎，受損的胰管黏膜能促進蛋白栓及胰石的形成，膽囊黏膜會增加膽汁黏蛋白和白蛋白的分泌，改變膽囊膽汁成分并延長成核時間，最終形成膽囊結石。細胞的損傷可引起黏膜的不典型增生，DNA的損傷可導致突變的發(fā)生，大量的臨床病理學研究證實PBR可以引起膽道系統(tǒng)的慢性炎癥以及黏膜的增生、化生、異型性增生等惡性改變，最終導致膽囊腺肌癥、膽囊癌及膽管癌的發(fā)生[13]。

4 PBR的臨床分型

4.1 高位膽胰合流異常（HPBM）

HPBM即臨床常見的PBM，是指膽管括約肌和胰管括約肌在十二指腸壁外提前匯合的先天解剖性畸形，MRCP可觀察到匯入部位及角度，其診斷標準及分型同PBM。由于主胰管與膽總管在十二指腸壁外高位匯合，匯合處的膽管或胰管無括約肌包裹，在胰管和膽總管壓力差的作用下，高濃度的胰液容易反流入膽總管及膽囊，容易誘發(fā)膽囊癌及膽管癌。

4.2 低位膽胰合流異常（LPBM）

LPBM是指膽管括約肌和胰管括約肌在十二指腸壁內或十二指腸腔內匯合，共同通道過長的先天解剖畸形，MRCP難以觀察匯入部位。其診斷標準為：（1）膽道造影、MRCP、十二指腸鏡等檢查證實膽管括約肌和胰管括約肌在十二指腸壁內或腔內匯合；（2）成人共同通道長度＞6 mm、小兒＞5 mm，或者壺腹部收縮端完全處于膽胰匯合部的遠端；（3）BA大于SA上限值110 U/L。LPBM患者膽管括約肌和胰管括約肌、壺腹隔膜及壺腹部括約肌均存在。由于共同通道過長或收縮端完全處于膽胰匯合部的遠端，形成膽胰流出道高壓，胰液及膽汁先進入共同通道，再反流入膽管或胰管。如果同時存在膽管或胰管括約肌發(fā)育不全或功能障礙、壺腹隔膜缺失或功能缺陷、共同通道堵塞、狹窄、壺腹括約肌舒張功能障礙，則更易發(fā)生PBR。

4.3 隱匿性胰膽反流（OPBR）

OPBR是指解剖上膽胰管匯合正常的情況下會發(fā)生PBR的現(xiàn)象。其診斷標準為：（1）膽道造影、MRCP、十二指腸鏡等檢查證實膽管括約肌和胰管括約肌在十二指腸壁內或腔內匯合；（2）成人共同通道長度≤6 mm、小兒≤5 mm；（3）BA大于SA上限值110 U/L。雖然匯合位及共同通道長度均正常，膽管括約肌和胰管括約肌、壺腹隔膜及壺腹部括約肌解剖結構均存在，而SO可能存在結構及功能上的異常。臨床中，OPBR往往與DP、PAD、SOD同時存在，上述CDPBD可引起膽管或胰管括約肌收縮功能障礙，壺腹部括約肌因充血水腫、慢性增生或開口狹窄，導致膽胰共同流出道狹窄，膽汁及胰液流出受阻，出現(xiàn)PBR。

5 PBR的臨床治療

5.1 高位膽胰合流異常（HPBM）

HPBM的主要病因在于膽胰管在十二指腸壁外高位匯合，目前對HPBM的治療意見統(tǒng)一中存在爭議：臨床認為膽總管囊腫屬于癌前病變，對于合并膽總管囊腫的HPBM患者，完全切除擴張的膽管、封閉膽總管殘端、肝管空腸Roux-en-Y吻合的膽胰分流術已經(jīng)成為治療HPBM的標準術式；對于無膽管炎、胰腺炎等的非膽總管擴張型HPBM，膽囊癌發(fā)生率高達51.1%，膽管癌發(fā)生率較低，即使未發(fā)生膽囊腫瘤跡象，也一致建議預防性行膽囊切除術。無膽管擴張型PBM是否需要同期行肝管空腸Rouxen-Y吻合，仍存在爭議：支持者認為膽囊切除術后PBR依然存在，此類患者仍存在膽管癌的風險，而且明顯高于一般人群的膽管癌發(fā)生率；反對者則認為PBR雖然存在，但是致癌物不會在膽總管內淤積，可迅速排入十二指腸內，而且無擴張的膽管行膽腸吻合術存在膽漏、吻合口狹窄、腸膽反流、肝內膽管結石及反流所致膽管癌等并發(fā)癥的風險，因此膽囊切除術后密切觀察病情變化即可。筆者認為，對于無膽總管擴張的HPBM患者，可先行內鏡下乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST），縮短流出道長度，進一步降低活化胰酶的淤積，降低膽道系統(tǒng)疾病的發(fā)生率[19]。

5.2 低位膽胰合流異常（LPBM）

LPBM的主要原因在于共同通道過長，EST可以擴大乳頭開口，縮短流出道長度，解除流出道梗阻，保持膽汁及胰液的通暢引流，是治療膽胰疾病的重要方式。通常EST分為大、中、小切開，以不超過纏頭皺襞、切開纏頭皺襞、達到口側皺襞為標準。作為有創(chuàng)性的檢查及治療措施，EST切開長度取決于乳頭形態(tài)、結石大小及切開目的。如果過度切開壺腹部括約肌，甚至破壞膽管或胰管括約肌，勢必引起腸膽（胰）反流的發(fā)生；壺腹部切開不足，導致共同通道殘留過長，則起不到通暢引流及終止胰膽反流的作用。針對LPBM患者共同通道過長的問題，應實施內鏡下壺腹部括約肌切開（endoscopic ampullary sphincterotomy，EAST），即限制性EST，僅切開壺腹部括約肌，使乳頭呈現(xiàn)“哆開”狀，且縮短膽胰共同通道長度至6 mm即可[20]。EAST未破壞膽管括約肌、胰管括約肌及膽胰隔膜，且最大程度地保留了壺腹部括約肌的功能。

5.3 隱匿性胰膽反流（OPBR）

OPBR的主要原因在于膽胰流出道的結構及功能問題導致的狹窄或梗阻，可實施內鏡下膽胰分流術（endoscopic pancreaticobiliary separation，EPBS），即精準EAST，逐步切開壺腹部括約肌至胰管括約肌開口顯露，且開口呈“哆開”狀態(tài)，共同通道殘端長度小于乳頭切口長度的一半[21]。與EAST不同，OPBR患者膽管括約肌和胰管括約肌較完整，EPBS僅保留1/3以內的壺腹部括約肌功能，最大程度降低PBR的發(fā)生。

6 小結

綜上所述，PBR危害較大，是多種良惡性膽胰疾病的病因所在，值得臨床關注。我們以膽胰管匯合部解剖及病理學為基礎，綜合PBR的影像學、內鏡及膽汁淀粉酶等檢查，確定其分型。針對不同類型的PBR采取精準化的治療方案，以最小的創(chuàng)傷及并發(fā)癥達到最大程度降低PBR發(fā)生率的目的。