凝血功能紊亂在急性胰腺炎發(fā)病機制中的作用

趙夢琦 陸穎影

急性胰腺炎（AP）是臨床上常見的急腹癥，具有發(fā)作突然、進展迅速、病情嚴重、預(yù)后較差等特征。修訂版的亞特蘭大分類標準[1]將AP分為輕癥急性胰腺炎（MAP）、中重癥急性胰腺炎（MSAP）和重癥急性胰腺炎（SAP）。AP的發(fā)病機制尚未完全明確，目前公認的機制包括4種，即胰酶自身消化、胰腺微循環(huán)障礙、機體過度炎性反應(yīng)、腸道菌群移位，這些機制互相影響、共同作用，促進AP的發(fā)生和發(fā)展。

機體腺泡損傷與胰腺內(nèi)早期炎性反應(yīng)有關(guān)，可激活炎性細胞和損傷胰腺血管。MAP的炎性反應(yīng)發(fā)生在局部并且具有自限性，如疾病進展，可發(fā)展為全身的過度炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）。研究表明，胰腺微循環(huán)障礙是AP發(fā)生和進展中的重要環(huán)節(jié)，且與并發(fā)MODS密切相關(guān)[2]。凝血和抗凝指標可反映胰腺損傷、AP嚴重程度及內(nèi)臟靜脈血栓形成（SVT）等情況，并可用于AP患者的預(yù)后評估。本文就胰腺微循環(huán)障礙、凝血系統(tǒng)變化、SVT在AP發(fā)生和發(fā)展中的作用及AP防治方面的相關(guān)研究進展作一綜述。

1 AP 的胰腺微循環(huán)障礙

1.1 AP 的胰腺微循環(huán)變化

胰腺小葉作為微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的基本單元，由單一的小葉中央動脈供血，無其他分支或吻合支，故胰腺對缺血、缺氧極為敏感。研究發(fā)現(xiàn)在雨蛙素誘導(dǎo)的AP大鼠模型中，紅細胞變形能力減弱、聚集性增強[3]。此外，在AP早期階段可出現(xiàn)小葉內(nèi)動脈痙攣收縮，血液濃縮、血液黏滯度增高等血液流變學改變，進而導(dǎo)致胰腺血液灌注量減少；胰腺微血管缺血、缺氧導(dǎo)致白細胞激活并分泌大量炎性介質(zhì)，引起瀑布式炎性級聯(lián)反應(yīng)，其可破壞血管內(nèi)皮細胞和基底膜，使毛細血管通透性增高導(dǎo)致大量血漿滲出，從而顯著降低有效循環(huán)血容量，加劇血液濃縮，進而形成血栓阻塞毛細血管，最終導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙[4]。

1.2 胰腺微循環(huán)障礙時血管活性物質(zhì)的變化

胰腺微循環(huán)紊亂過程中，一些血管活性物質(zhì)[血小板活化因子（PAF）、一氧化氮（NO）、血栓素A2（TXA2）、前列環(huán)素（PGⅠ2）等]發(fā)生了變化，這是MAP向SAP發(fā)展時機體產(chǎn)生和釋放的炎性介質(zhì)。研究表明，PAF在AP的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，應(yīng)用PAF受體拮抗劑可顯著減輕AP患者的胰腺組織水腫并減弱白細胞募集[5]。

有研究顯示，AP 時NO分泌增加，可激活神經(jīng)節(jié)中的NF-κB通路，并引起疼痛[6]。另有研究指出，NO分泌增加可能是一種適應(yīng)性機制，旨在維持機體內(nèi)生物活性NO的穩(wěn)態(tài)水平[7]。

細胞間黏附分子-1（ICAM-1) 是一種重要的膜糖蛋白，在炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用，可使白細胞遷移至炎性反應(yīng)區(qū)域[8]。AP患者的血清ICAM-1水平升高，尤其是在嚴重或壞死性AP患者中，血清ICAM-1水平升高與較高的病死率和胰腺壞死的進展相關(guān)。一項納入 86例胰腺炎患者的前瞻性研究表明，ICAM-1 是鑒別MAP和SAP的有效標志物，最佳截斷值為25 ng/mL，其敏感度和特異度分別為61.1%和71.4%[9]。

TXA2和PGⅠ2由花生四烯酸代謝產(chǎn)生，彼此互相拮抗和調(diào)節(jié)。TXA2主要由血小板微粒體合成和釋放，可誘導(dǎo)血小板凝集并引起血管收縮。PGⅠ2主要由血管內(nèi)皮細胞合成和釋放，是 TXA2的拮抗劑，具有擴張血管、抗血小板凝集、抑制白細胞活化等作用。TXA2和PGⅠ2的水平在正常生理狀態(tài)下維持著動態(tài)平衡，以保證組織的正常血液灌注。早在20世紀90年代，有學者觀察到AP患者的TXA2和PGⅠ2水平在疾病早期即存在不同程度的升高，并引起TXA2/PGⅠ2比值升高，TXA2和PGⅠ2水平的失衡最終導(dǎo)致胰腺損傷加重[10]。

1.3 胰腺微循環(huán)障礙時血管內(nèi)皮細胞活化和損傷標志物的變化

血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、血管通透性增高、血管舒縮調(diào)節(jié)紊亂及凝血系統(tǒng)活化可導(dǎo)致AP的早期并發(fā)癥發(fā)生。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種強有力的血管通透性刺激因子，AP患者的血漿VEGF水平顯著升高，與炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)[11]。Flt-1是 VEGF 和胎盤生長因子（PIGF）的受體，常以可溶性形式（sFlt-1）發(fā)揮作用[12]。sFlt-1水平與炎性反應(yīng)標志物、腎功能指標、D-二聚體（D-D）、血管生成素-2（Ang-2）水平呈正相關(guān)，并且與BISAP評分及住院天數(shù)呈正相關(guān)，提示早期AP患者的血清sFlt-1水平與病情嚴重程度相關(guān)。血清sFlt-1水平＞139 pg/mL預(yù)示更嚴重的AP，并可預(yù)測器官衰竭，特別是腎功能衰竭[13]。

血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）是一種凝血抑制因子，研究發(fā)現(xiàn)AP早期應(yīng)用重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白（rTM）可通過保護血管內(nèi)皮細胞和維持器官血流量以防止微循環(huán)紊亂的發(fā)生，進而可預(yù)防器官功能障礙和胰腺壞死[14-15]。

Ang-2是一種血管內(nèi)皮生長因子，被認為可引起血管內(nèi)皮細胞功能紊亂和血管通透性增高。臨床研究顯示，高水平的血清Ang-2與病死率升高、肺損傷、腎衰竭等密切相關(guān)，血清Ang-2水平還可預(yù)測SAP患者發(fā)生并發(fā)癥和腸黏膜損傷[16-17]。

Ang-2和血管性血友病因子（vWF）均儲存在血管內(nèi)皮細胞的Weibel-Palace小體中，在疾病向SAP進展期間，vWF的表達水平也隨之升高。vWF是血管內(nèi)皮細胞合成釋放的血管內(nèi)皮損傷標志物，研究顯示其與胰腺壞死的相關(guān)性比E-選擇素等內(nèi)皮細胞因子更顯著[18]。vWF與急性生理和慢性健康Ⅲ評分（APACHE Ⅲ）及續(xù)貫器官衰竭評估（SOFA）評分均呈正相關(guān)，并可預(yù)測急性肺損傷[19]。

此外，有研究表明內(nèi)皮特異性miRNA（miR-551-5p和miR-126a-5p）水平與AP患者的病情嚴重程度呈正相關(guān)[20-21]。

2 AP的凝血及抗凝系統(tǒng)變化

目前用于診斷AP的實驗室指標仍主要是血淀粉酶、尿淀粉酶和血清脂肪酶，但其均不能反映AP病情的嚴重程度。凝血功能變化貫穿于AP的發(fā)生和進展過程，并能反映疾病的嚴重程度和預(yù)測預(yù)后[22]。AP初始階段胰蛋白酶被激活，隨后發(fā)生長期或過度的炎性反應(yīng)，炎性介質(zhì)激活血管內(nèi)皮細胞，引起白細胞向組織內(nèi)遷移，通過一系列反應(yīng)減弱抗凝作用、抑制纖維蛋白溶解，并刺激凝血系統(tǒng)活化和微血管血栓形成，甚至可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），這通常與病死率升高及器官衰竭有關(guān)[23]。凝血與炎性反應(yīng)呈雙向關(guān)系，凝血酶作用于免疫系統(tǒng)的細胞和可溶性效應(yīng)器，在急性和慢性炎性反應(yīng)過程中起著關(guān)鍵作用，同時炎性反應(yīng)進展又可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)活化[24]。研究表明可應(yīng)用藥物改善AP患者的凝血功能，緩解微循環(huán)障礙，或通過靜脈滴注尿激酶[25]、皮下注射低分子肝素[26]等方法減輕機體的炎性反應(yīng)，降低炎性因子水平，從而有效改善病情，這進一步證明了凝血與炎性反應(yīng)相關(guān)。

此外，研究發(fā)現(xiàn)AP時血小板計數(shù)和抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）水平降低，凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）增加，D-D、纖維蛋白原、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、血漿凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（TAT）水平升高[27]。凝血系統(tǒng)激活后，凝血酶與AT-Ⅲ構(gòu)成TAT，TAT是血管內(nèi)發(fā)生凝血的主要標志物，血漿TAT水平預(yù)測SAP的敏感度和特異度均較高[28]。凝血系統(tǒng)激活導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)激活、亢進，D-D是反映血栓形成的常用指標，其可監(jiān)測胰腺和胰外血栓形成，在評估 AP 嚴重程度方面具有重要價值。研究發(fā)現(xiàn)D-D水平高的 AP 患者胰腺壞死和器官衰竭的發(fā)生率均高于 D-D水平正常的患者，表明AP嚴重程度與炎性反應(yīng)及血栓形成密切相關(guān)[29]。此外，D-D水平與反映SAP 嚴重程度的2項常用指標——APACHE Ⅱ評分和 C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平也均呈正相關(guān)[30]，對于預(yù)測 AP 并發(fā)感染的發(fā)生方面也具有重要意義[31]。研究發(fā)現(xiàn)SAP患者的天然抗凝劑（如AT-Ⅲ、蛋白C和蛋白S）的水平較低[32]，急性期反應(yīng)時，天然抗凝機制受到抑制，促炎細胞因子誘導(dǎo)AT-Ⅲ消耗增加，并可使肝臟蛋白C的合成減少[33]。由此可見，凝血和抗凝相關(guān)指標的檢測對于評估早期AP具有一定的價值。

3 AP相關(guān)SVT和治療

AP患者特別是胰腺壞死的患者，常會發(fā)生SVT，其通常單獨或合并累及門靜脈、脾靜脈和腸系膜上靜脈。研究報道AP患者的SVT發(fā)生率存在差異，從1.8%[34]到36.5%[35]不等。SVT常發(fā)生于酒精性AP患者[36]，SVT的臨床表現(xiàn)是非特異性的，最常見的癥狀是腹痛，其次是胃腸道出血和腹水[37]。受胰腺局部炎性反應(yīng)的影響，SVT的臨床表現(xiàn)可與AP的癥狀和體征重疊[38]。計算機斷層掃描靜脈造影（CTV）是檢測急性壞死性胰腺炎（ANP）患者發(fā)生SVT的有效檢查方法，數(shù)字減影血管造影術(shù)（DSA） 是一項侵入性且耗時較多的檢查，一般僅在血栓形成導(dǎo)致臨床狀況或嚴重懷疑SVT時才進行；相比之下，CTV 無創(chuàng)且快速，還可揭示血管外異常、腸系膜水腫及胰周壞死與血管的關(guān)系[39]。研究發(fā)現(xiàn)男性與女性的SVT發(fā)生率存在明顯差異，這可能歸因于吸煙和飲酒等生活習慣，這些習慣是血管內(nèi)皮損傷及血栓形成的危險因素[40]。有研究證實了直接口服抗凝劑（DOAC）治療SVT的安全性和有效性[41-42]，然而其在AP并發(fā)SVT患者治療中作用的具體研究數(shù)據(jù)較少。由于胰腺或胰周壞死，ANP患者被認為有較高的出血風險[43]。有研究表明抗凝治療不一定會增高出血風險及提高病死率[44]。目前在對SVT患者使用抗凝治療方面尚無共識或指南，如果存在適應(yīng)證如腸缺血、肝功能失代償、三血管（脾靜脈、門靜脈、腸系膜上靜脈）受累和肺栓塞時，抗凝治療可以作為一種治療選擇，部分SVT患者可能受益于抗凝治療[36,45]。

4 抗凝在AP治療中的作用

近年來學者們認識到胰腺微循環(huán)紊亂和凝血功能障礙在AP發(fā)病機制中的重要作用，提出了在AP治療中使用抗凝治療。AP的治療以支持為主，由于沒有防止酶和自由基損傷的特定治療方法，故抗凝治療可能是限制腺泡細胞損傷的有效手段。既往研究表明，使用肝素或乙酰香豆酚預(yù)處理可抑制AP的發(fā)展[46]。低分子肝素是一種抗凝血酶制劑，其可通過減少細胞因子和炎性介質(zhì)（TNF-α、IL-1β和 IL-6等）的釋放抑制炎性級聯(lián)反應(yīng)，還可減少微血栓形成，從而改善微循環(huán)，減輕胰腺損傷[26]。動物實驗表明，應(yīng)用肝素預(yù)處理或治療可抑制AP的發(fā)展，促進康復(fù)[47]；臨床研究也得到相似的結(jié)論[48]。低分子肝素聯(lián)合胰島素被推薦用于治療高脂血癥性AP[49-50]。目前研究結(jié)果表明低分子肝素可改善SAP患者的預(yù)后，但仍需進一步探究其安全性和有效性[51]。

5 結(jié)語

綜上所述，胰腺微循環(huán)紊亂和凝血功能障礙在AP發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，凝血指標和血管活性物質(zhì)檢測對診斷AP具有指導(dǎo)意義，并可為預(yù)后評估提供有力證據(jù)。此外，目前尚不清楚SAP并發(fā)SVT的患者是否需行抗凝治療，應(yīng)進行大規(guī)模、前瞻性、多中心的臨床研究對與AP相關(guān)的SVT進行評估，還需開展進一步研究明確抗凝治療的有效性和安全性。