膽囊息肉惡變危險(xiǎn)因素及治療策略的研究進(jìn)展

黃軍祥 王 允 龐 智

膽囊息肉（GBP）是臨床上常見疾病，多數(shù)GBP是在膽囊切除術(shù)前的影像學(xué)檢查或術(shù)后的組織病理學(xué)檢查，以及健康體檢的超聲檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的，近年來GBP的發(fā)病率逐漸升高，可能進(jìn)展為膽囊癌（GBC）。GBC的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，包括膽石癥、高齡、膽囊慢性炎性反應(yīng)、先天性膽道異常、GBP等[1]，尤其是直徑≥10 mm的腺瘤性GBP與GBC密切相關(guān)[2]。由于GBC最初亦表現(xiàn)為息肉樣改變，直徑＜10 mm的腫瘤性GBP同樣存在惡變可能，而此類疾病的診斷延誤會(huì)增高患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此GBP的明確診斷及手術(shù)指征的選擇具有重要的臨床意義[3]。本文就GBP惡變?yōu)镚BC的高危因素及GBP治療策略的研究進(jìn)展作一綜述。

1 GBP的分類

GBP是起源于膽囊黏膜的病變，目前對(duì)GBP的分類尚無共識(shí)[3]。Stringer等[4]認(rèn)為兒童GBP較少見，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，組織病理學(xué)特征包括腺瘤、上皮增生、胃黏膜異位等，兒童繼發(fā)性GBP與 Peutz-Jegher綜合征、營(yíng)養(yǎng)不良、膽胰管畸形匯合等有關(guān)。GBP最初分為良性和惡性兩類，良性GBP可分為腫瘤性和非腫瘤性GBP[3]。腫瘤性GBP包括腺瘤和間質(zhì)腫瘤，它們是真正的GBP，起源于扁平和發(fā)育不良的膽囊黏膜，以單發(fā)多見，腺瘤性GBP占GBP的4%[3,5]。腺瘤性GBP有惡變潛能，多為孤立性病變，直徑為5～20 mm，通常無明顯臨床表現(xiàn)，在影像學(xué)檢查或膽囊切除標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)可因膽囊管阻塞或并發(fā)有癥狀的膽石癥而出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐等癥狀；腺瘤性GBP的形態(tài)分無蒂、有蒂或息肉狀；其組織病理學(xué)形態(tài)包括管狀、乳頭狀或管狀-乳頭狀腺瘤，其中管狀腺瘤最為常見[6]。

非腫瘤性GBP包括膽固醇性、炎性、增生性GBP，其中以膽固醇性GBP最為常見，通常其直徑＜10 mm，呈多發(fā)性，無惡變潛能；代謝綜合征在膽固醇性GBP的形成中起著重要作用[6]。膽固醇性GBP由固有層中吞噬膽固醇酯、三酰甘油和酯化甾醇等脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞及含有膽固醇的泡沫細(xì)胞堆積而成，多被視為假性GBP[3]。研究表明炎性GBP與慢性膽囊炎有關(guān)，占良性GBP的10%，由黏膜局部炎性反應(yīng)引起，由淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肉芽和纖維組織構(gòu)成[3]。炎性GBP多為孤立性病變，直徑為5～10 mm，目前認(rèn)為其惡變?yōu)镚BC的可能性較小[5,7-8]。Taskin等[9]的研究顯示，增生性GBP與膽囊損傷有關(guān)，447例非腫瘤性GBP患者的組織病理學(xué)檢查顯示，有214例纖維肌腺性GBP，與膽石癥相關(guān)，其中9%患者的異型增生可能是繼發(fā)性受累；有42例存在息肉樣幽門腺體化生；與急性/亞急性損傷相關(guān)的炎性GBP，為損傷后黏膜再生形成的膽囊壁小凸起，其中11例為肉芽組織， 3例為黃色肉芽腫，3例為淋巴細(xì)胞增生。

2 GBP的臨床特征

對(duì)GBP的早期診斷、鑒別診斷及治療方法選擇的不確定性是其臨床主要特點(diǎn)，盡管有約33%的GBP患者無臨床癥狀，但有約50%患者可能因腹痛、惡心、嘔吐等臨床表現(xiàn)而就診[3]。膽固醇性GBP患者一般無臨床癥狀，偶爾有腹痛，很少引起胰腺炎及膽囊結(jié)石；有蒂的GBP很少破裂導(dǎo)致腹部絞痛、黃疸和膽管炎[3]。然而，有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)GBP患者出現(xiàn)癥狀，可因GBP阻塞膽囊管而引發(fā)急性膽囊炎，或因GBP碎片脫落進(jìn)入膽管而引發(fā)膽管炎[10-11]，甚至可導(dǎo)致膽道出血和機(jī)械性膽汁淤積[12-13]。

3 GBP的診斷

3.1 B超

B超是一種無創(chuàng)、安全、操作簡(jiǎn)便、成本較低的檢查方法，是診斷GBP的首選方法。GBP的B超特征性表現(xiàn)為高回聲的軟組織凸出物，延伸至膽囊腔或鄰近膽囊壁，無聲影，定位不隨體位改變而變化[3]。GBP合并膽囊結(jié)石較常見，對(duì)直徑＜ 5 mm的膽囊結(jié)石患者行B超檢查時(shí)，如無聲影但有膽泥，難以區(qū)分GBP與結(jié)石，則建議復(fù)查B超[14]。Martin等[15]的薈萃分析顯示經(jīng)腹超聲（TAU）診斷GBP的假陽(yáng)性率較高（85.1%），而TAU診斷GBP的敏感度和特異度分別為83.1%和96.3%。有研究對(duì)163例GBP患者（直徑為1.0～1.5 cm）行超聲檢查和膽囊切除術(shù)，結(jié)果顯示膽固醇性GBP組與腺瘤性GBP組的息肉直徑、高寬比、結(jié)石或膽泥、血管分布和高回聲點(diǎn)均顯著不同（P均＜0.05），超聲診斷腺瘤性GBP的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為73.33%、80.49%和78.57%，提示超聲有助于區(qū)分腺瘤性GBP與膽固醇性GBP，可減少不必要的膽囊切除術(shù)[16]。

3.2 超聲內(nèi)鏡

超聲內(nèi)鏡（EUS）的膽道系統(tǒng)成像效果優(yōu)于TAU，其能區(qū)分膽囊壁的雙層結(jié)構(gòu)，對(duì)直徑較小的GBP有較高的分辨率[17]。目前有兩套EUS評(píng)分系統(tǒng)被提出用于預(yù)測(cè)腫瘤性GBP。Choi等[18]的評(píng)分系統(tǒng)基于層次結(jié)構(gòu)、回聲模式、息肉邊緣、息肉蒂和數(shù)量，在實(shí)驗(yàn)組中，評(píng)分≥6分的GBP發(fā)生腫瘤性GBP的風(fēng)險(xiǎn)較＜6分的GBP顯著增高 （P＜0.01），其診斷的敏感度和特異度分別為81%和86%。Sadamoto等[19]采用logistic回歸模型多變量分析，基于GBP最大直徑、內(nèi)部回聲模式和高回聲點(diǎn)這3個(gè)變量進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分≥12分的腫瘤性GBP風(fēng)險(xiǎn)的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為77.8%、82.7%和82.9%。此外，EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸活體組織檢查術(shù)（EUS-FNA）可獲得病理學(xué)診斷，這對(duì)GBP患者是否行膽囊切除術(shù)的治療決策非常有價(jià)值[20]。

3.3 CT

CT可區(qū)分明顯的膽囊壁增厚與壁內(nèi)結(jié)節(jié)，而它們?cè)贐超中則表現(xiàn)為低回聲，提示膿腫或黃色肉芽腫性炎性病灶[3]。CT對(duì)膽囊低密度病變的診斷效能較低，敏感度僅為44%～77%[21]。CT對(duì)GBP的診斷效能與其直徑有關(guān)，當(dāng)病變直徑＞ 10 mm時(shí)，CT平掃可有效區(qū)分GBC與膽囊良性病變，但對(duì)于直徑＜10 mm的GBP的診斷效能較低[6,21]。對(duì)比增強(qiáng)CT（CECT）更有助于鑒別GBP，CECT對(duì)膽囊壁良性GBP如膽固醇性、增生性、腺瘤性GBP與惡性GBP即膽囊腺癌鑒別診斷的敏感度和特異度分別為82.5%、75.9%[17,22]。

3.4 MRI

術(shù)前區(qū)分腫瘤性GBP與非腫瘤性GBP對(duì)是否實(shí)施膽囊切除術(shù)的治療決策有重要意義，目前仍是一個(gè)臨床難題。Wennmacker等[23]對(duì)行膽囊切除術(shù)的GBP患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)MRI的T1加權(quán)像上高信號(hào)GBP為膽固醇性GBP，而高度異型增生的腺瘤性GBP則顯示為表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）降低的病灶，提示MRI有助于GBP的鑒別診斷。磁共振膽胰管成像（MRCP）可能成為評(píng)估膽囊組織病理學(xué)的一項(xiàng)非常有價(jià)值的檢查方法，可鑒別膽囊先天性疾?。ㄈ缒懩胰比纾⒀仔约膊。ㄈ缂毙浴⒊鲅院吐阅懩已祝?、創(chuàng)傷性疾病、良性GBP和惡性腫瘤（如GBC和淋巴瘤）等，還包括膽石癥、膽固醇沉積、膽囊壁增厚和Mirrizzi綜合征[24]。

4 GBP惡變的危險(xiǎn)因素

4.1 GBP參數(shù)

4.1.1 直徑 目前影像學(xué)上的GBP直徑是決定治療方案的主要因素[15]。Kwon等[11]的研究顯示，惡性GBP的平均直徑為（27.97±2.46）mm，而良性GBP則為（8.56±0.36）mm。2020年的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，GBP惡變的風(fēng)險(xiǎn)從直徑≥10 mm開始急劇增高，≥10 mm的GBP患者應(yīng)接受膽囊切除術(shù)治療；但該研究還顯示有30%的腫瘤性GBP直徑＜ 10 mm，因此對(duì)GBP直徑較小的患者也應(yīng)密切關(guān)注，尤其是老年患者[25]。

4.1.2 數(shù)量 孤立性GBP的惡性概率是否比多發(fā)性GBP更高，目前相關(guān)研究結(jié)果存在差異。Bhatt 等[26]的研究顯示，與多發(fā)性GBP相比，直徑＜ 10 mm的孤立性GBP的惡性概率增高4.3%，但這并不意味著其有足夠高的風(fēng)險(xiǎn)而需要行膽囊切除術(shù)。另有研究顯示，孤立性GBP的惡性概率較多發(fā)生性GBP高（P＝0.02），但該研究?jī)H針對(duì)直徑＞10 mm的GBP患者[11]。然而，一項(xiàng)納入689例GBP患者的研究顯示60%的良性GBP是孤立性的[27]。因此，孤立性GBP應(yīng)與GBC的其他危險(xiǎn)因素綜合考慮。

4.1.3 無蒂的形態(tài) 惡性GBP以無蒂形態(tài)為主，GBC通常起源于扁平、發(fā)育不良的上皮細(xì)胞，這解釋了無蒂GBP的惡變潛能，無蒂GBP的惡性概率比有蒂GBP高，孤立性無蒂GBP的惡性概率為24.8%，建議行膽囊切除術(shù)[11,26,28]。Kwon等[11]的研究也表明，與有蒂GBP相比，無蒂GBP為惡性的風(fēng) 險(xiǎn) 增 加7.70倍（95%CI：2.48～23.95）。Bhatt等[26]的系統(tǒng)性回顧性研究也顯示，無蒂形態(tài)為GBP惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)無蒂GBP予以重視。

4.2 年齡

GBP的惡變風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而增高。Kwon等[11]的研究報(bào)道年齡＞60歲（P＝0.021，OR＝8.16）是GBP惡變的危險(xiǎn)因素。Park等[27]的研究報(bào)道年齡≥57歲為GBP惡變的危險(xiǎn)因素。目前普遍認(rèn)為50歲是GBP患者需接受膽囊切除術(shù)的危險(xiǎn)年齡閾值[15]。系統(tǒng)性回顧性研究也顯示，年齡＞50歲是GBP惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12,26]。

4.3 疾病

4.3.1 膽囊結(jié)石 研究顯示合并膽囊結(jié)石可能是GBP惡變的一項(xiàng)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]，但Park等[27]的多變量分析研究顯示，膽囊結(jié)石與GBP惡變?yōu)镚BC之間沒有明顯關(guān)聯(lián)（P＝0.27）。歐洲胃腸和腹部放射學(xué)會(huì)（ESGAR）等的有關(guān)GBP治療與隨訪指南指出，GBP惡變的危險(xiǎn)因素為無蒂GBP、高齡（＞50歲）、PSC和膽囊結(jié)石，認(rèn)為如有上述危險(xiǎn)因素，即使是GBP直徑較小的患者，也建議行膽囊切除術(shù)[30]。另有研究顯示，與合并PSC相比，合并膽囊結(jié)石的GBP發(fā)生惡變的風(fēng)險(xiǎn)較低[31]。

4.3.2 PSC 歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）的有關(guān)膽汁淤積性肝病管理的臨床實(shí)踐指南指出，PSC是目前公認(rèn)的GBP惡變危險(xiǎn)因素，無論GBP的直徑、患者年齡如何及是否存在肝硬化，都應(yīng)對(duì)GBP合并PSC患者行膽囊切除術(shù)[32-33]。一項(xiàng)大型研究納入了286例PSC患者，發(fā)現(xiàn)有18例合并GBP，GBP的平均直徑為（21±9）mm，其中56%（10/18）患者確診為GBC，另有9例不合并GBP的PSC患者伴有膽囊上皮發(fā)育不良[34]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，4例合并PSC的患者的GBP均為惡性，包括2例直徑＜10 mm的GBP患者，而所有患者的血清癌胚抗原（CEA）和CA19-9水平均正常[35]。

4.3.3 糖尿病 Cha等[36]的研究納入146例非腫瘤性GBP患者和64例腫瘤性GBP患者，結(jié)果顯示年齡較大（≥65歲，P＝0.020）、合并糖尿病 （P＜0.001）和較大直徑（≥15 mm，P＜0.001）是腫瘤性GBP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR＝2.27，P＝0.044；OR＝2.64，P＝0.021；OR＝4.94，P＜0.010）；年齡較大（≥65歲）、合并糖尿病和較大直徑（≥15 mm）與惡性GBP相關(guān)（OR＝4.97，P＝0.005；OR＝6.13，P＝0.001；OR＝20.55，P＜0.001）；認(rèn) 為 在 直 徑≥ 10 mm的GBP患者中，應(yīng)對(duì)≥65歲、合并糖尿病或較大直徑GBP（≥15 mm）的高?；颊咝心懩仪谐g(shù)。

4.3.4 脂肪肝 一項(xiàng)研究納入1 405例GBP患者（GBP組）和2 810名年齡及性別相匹配的無GBP者（對(duì)照組），結(jié)果顯示GBP組的脂肪肝患病率較對(duì)照組高（45.8%比41.7%，P＝0.013）；多變量分析顯示，脂肪肝是GBP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＝1.629，95%CI：1.335～1.988，P＜0.001），并呈劑量依賴關(guān)系（中度至重度脂肪肝，OR＝2.137，95%CI：1.662～2.749，P＜0.001），這種獨(dú)立性和劑量依賴關(guān)系在較大直徑的GBP（≥5 mm）組中更明顯；該研究還提示脂肪肝可能不僅是膽固醇性GBP的危險(xiǎn)因素，也是腺瘤性GBP的危險(xiǎn)因素，尤其是在重度脂肪肝患者中，應(yīng)用TAU檢測(cè)腺瘤性GBP時(shí)需要仔細(xì)觀察[37]。由于腺瘤性GBP是一種癌前病變，脂肪肝是否與GBP惡變有關(guān)，還需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的前瞻性研究。

4.4 腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9在GBC中分泌增加，CA 19-9對(duì)于膽道惡性腫瘤具有重要的診斷價(jià)值，其敏感度為60%～70%，可作為影像學(xué)檢查的輔助手段用于診斷GBC[38]。然而，有研究顯示良性GBP組與惡性GBP組的血清CEA和CA19-9水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。目前尚無有力證據(jù)表明腫瘤標(biāo)志物能作為鑒別GBP良惡性的項(xiàng)目[15]。

5 GBP的治療策略

直徑≥10 mm的GBP被認(rèn)為具有惡變潛能，目前膽囊切除術(shù)是首選的治療方法[13,30]。目前對(duì)于直徑＜10 mm的GBP的治療尚無一致意見[37]。指南推薦，對(duì)于明確由膽固醇性或炎性GBP（直徑＜ 10 mm）引起上腹痛或膽絞痛癥狀的患者，建議行膽囊切除術(shù)；對(duì)于直徑為6～9 mm的孤立性GBP應(yīng)采取“觀和看”策略，定期隨訪，而不是切除，第1年內(nèi)每6個(gè)月B超隨訪，其后每年B超隨訪，共隨訪5年；對(duì)于直徑＜6 mm的GBP，第1、3、5年B超隨訪[30]。在制定GBP治療方案時(shí)，也應(yīng)考慮其他危險(xiǎn)因素，包括種族、年齡＞50歲、無蒂GBP、并發(fā)膽囊結(jié)石和PSC等[3,30-31]。若上述危險(xiǎn)因素導(dǎo)致GBP惡變?yōu)镚BC的風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可將膽囊切除術(shù)適應(yīng)證的GBP直徑閾值10 mm降至 6 mm[30]。當(dāng)患癌風(fēng)險(xiǎn)（如有失眠、保險(xiǎn)問題、生活和工作壓力較大等）持續(xù)存在時(shí)，對(duì)直徑＞10 mm的GBP患者可行預(yù)防性膽囊切除術(shù)[3]。

直徑＜10 mm的GBP很少引起臨床癥狀，如患者無明確的上腹部疼痛原因且有膽囊切除術(shù)指征，則建議行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)[30]。膽囊腺肌癥（GA）是膽囊退行性和增生性疾病，是一種良性GBP，其病理學(xué)特征是膽囊上皮細(xì)胞過度增生并伴有固有肌層肥大，過度的上皮細(xì)胞增生導(dǎo)致黏膜輸出到肌層或超出肌層，形成壁內(nèi)憩室，稱為羅-阿竇（RAS）；GA可分為基底型、節(jié)段型和彌漫型[3,39]。節(jié)段型GA是GBC發(fā)生的高危因素，尤其是對(duì)老年患者，治療應(yīng)選擇膽囊切除術(shù)[40]。

對(duì)有腹痛和膽絞痛等臨床癥狀的GBP患者行手術(shù)治療已有共識(shí)[3]。對(duì)于合并年齡＞50歲、GBP直徑＞10 mm、無蒂GBP、腺瘤性GBP、膽石癥等危險(xiǎn)因素的無癥狀GBP患者，建議行膽囊切除術(shù)；對(duì)于直徑＜10 mm的無癥狀GBP患者，每3～12個(gè)月內(nèi)B超隨訪2次，如發(fā)現(xiàn)GBP迅速增大則建議行膽囊切除術(shù)；當(dāng)懷疑GBP有惡變可能時(shí)，應(yīng)首選開腹膽囊切除術(shù)，可根據(jù)病變部位及特點(diǎn)行肝部分切除、楔形切除或肝葉切除術(shù)，在膽囊管和肝門周圍行淋巴結(jié)清掃術(shù)；術(shù)后行化學(xué)治療或放射治療，定期隨訪復(fù)查[3]。

6 結(jié)語(yǔ)

目前B超仍是診斷和監(jiān)測(cè)GBP的主要影像學(xué)檢查方法，EUS等檢查可提高診斷的準(zhǔn)確度。雖然腺瘤性GBP的發(fā)生率較低，但考慮到GBC的高病死率及膽囊切除術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]，在術(shù)前對(duì)GBP發(fā)生惡變的危險(xiǎn)因素進(jìn)行充分評(píng)估具有重要意義。GBP治療策略的選擇需綜合考慮其直徑、數(shù)量、形態(tài)，患者年齡，是否合并膽囊結(jié)石和PSC病史等因素。