基于WAS綜合征基因變異輔助生殖技術(shù)案例之反思*

廖綺霞，蘇廣武，陳兢思 ，劉俊榮

(1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州 510150，lqix112@126.com；2 廣州醫(yī)科大學(xué)馬克思主義學(xué)院，廣東 廣州 510182)

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，許多醫(yī)療機構(gòu)獲得了產(chǎn)前診斷資質(zhì)，因此對一些高危夫婦、多次ART助孕未成功或有反復(fù)流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)史夫婦及在妊娠早或中期檢測發(fā)現(xiàn)異常者等這些輔助生殖醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)師會建議就診者進行相應(yīng)檢測，力所能及地排除當(dāng)前可檢測到的一些罕見病、遺傳病或胎兒某些可能出現(xiàn)疾病的突變基因，但因當(dāng)前技術(shù)及檢測內(nèi)容的局限性，加之利益的誘惑自然會面臨越來越多而復(fù)雜的利益沖突問題與挑戰(zhàn)。本文基于WAS綜合征基因變異一臨床案例，分別從臨床醫(yī)學(xué)、法學(xué)、倫理學(xué)三個角度進行分析，以進一步探討輔助生殖技術(shù)臨床應(yīng)用中應(yīng)關(guān)注的問題。

1 案例介紹

患者××，女，27歲，孕1產(chǎn)2，于2019年足月分娩兩個活男嬰，體重分別為2.5千克、2.6千克, 外觀未見異常，產(chǎn)后檢查胎盤附屬物為單卵(單絨毛膜雙羊膜囊)雙胎，孕期產(chǎn)檢均未見異常。兩個男嬰出生后半月均出現(xiàn)反復(fù)感染、白細(xì)胞計數(shù)正常、反復(fù)血小板下降、貧血等癥狀，在外院予丙種球蛋白、輸血小板等治療，同時兩個男嬰行全外顯子檢測均提示： WAS基因(NM_000377):exon 1:c.28dupC, p.R9fs，為新發(fā)變異。結(jié)合病史、家族史及基因檢測報告，兩個患兒均被診斷為濕疹-血小板減少-免疫缺陷綜合征(wiskott-aldrich syndrome，WAS)。

WAS綜合征為X染色體連鎖性隱性遺傳性疾病，以血小板減少伴血小板體積減小、濕疹、免疫缺陷三聯(lián)征為主要表現(xiàn)，同時患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤等惡性腫瘤，多發(fā)生于男性，屬罕見病。在治療上，除一般對癥治療以外，造血干細(xì)胞移植是該病目前唯一的根治方法。相關(guān)研究顯示不經(jīng)造血干細(xì)胞移植，患者平均生存期僅15 歲左右。對于造血干細(xì)胞移植的最佳選擇是親兄弟姐妹直接的全相合移植，其次是骨髓庫里進行全相合移植，再者是半相合移植。全相合移植的排斥反應(yīng)少，成功率比半相合高。因患兒在中華骨髓庫中仍未尋找到全相合骨髓，并且兩個患兒與父母均為半相合，故患兒父母強烈渴望生育與患兒HLA配型相符全相合的健康子代來挽救兩個患兒生命，并要求通過胚胎植入前遺傳學(xué)檢測的方法，挑選與患兒HLA配型全相合的女性胚胎移植。

該案例面臨的主要問題：一是對可能攜帶WAS綜合征基因變異者，能否在產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)檢測中，對胎兒/胚胎行性別鑒定？二是為救治兩個WAS綜合征患兒而生育另一子女，并行配型相符的胚胎移植是否符合倫理要求？

2 討論分析

2.1 臨床醫(yī)學(xué)分析

該案例中，對于患兒攜帶的WAS基因變異，用母親的外周血進行相應(yīng)基因的檢測，檢測結(jié)果提示未發(fā)現(xiàn)有攜帶，該分析檢測提示為新發(fā)變異,但仍不能排除母親性腺嵌合攜帶此基因變異的可能。若母親為性腺嵌合攜帶WAS基因變異，其生育男性子代時，仍有再次生育WAS患兒的可能。雖技術(shù)上可檢測，但因人道上不可能取性腺做檢測，所以無法確診母親性腺是否攜帶此變異基因，除非兩次及以上不同時間生育子代均攜帶此變異基因，才能推斷母體攜帶此變異基因的可能。因此，要確保該對夫婦不再生育WAS綜合征的患兒并且與已有患兒HLA配型全相合的子代，方法有兩種：一是妊娠后行產(chǎn)前診斷，若發(fā)現(xiàn)為WAS綜合征胎兒或與之前患兒HLA配型不相符時，建議終止妊娠，若非此類患兒或HLA配型相符就繼續(xù)妊娠；但該方法可能導(dǎo)致患兒母親需要經(jīng)歷多次終止妊娠的風(fēng)險和痛苦。二是通過胚胎植入前遺傳學(xué)檢測，醫(yī)源性挑選女性合子或胚胎并與患兒HLA配型全相合的非WAS綜合征的胚胎移植，該方法可讓患兒母親避免反復(fù)人工終止妊娠的風(fēng)險和痛苦。但仍存在一定風(fēng)險，因兩位患兒為新發(fā)突變，且目前發(fā)現(xiàn)WAS基因多達300余種突變，直接進行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測，篩選完全無攜帶此突變基因胚胎，具有一定難度和局限性，漏診概率極高。但結(jié)合WAS綜合征為X染色體連鎖性遺傳性疾病，生育女性子代中，有50%為基因攜帶者，50%為不攜帶完全正常者，但女性即使攜帶疾病基因，也不會出現(xiàn)疾病癥狀的特點，移植女性胚胎后，其疾病發(fā)生的概率較低。

因此，從降低出生缺陷、阻斷嚴(yán)重致病患兒出生的角度出發(fā)，結(jié)合目前兩位患兒的遺傳疾病特點，建議開展產(chǎn)前診斷，并在胚胎植入前進行遺傳學(xué)檢測和胎兒行性別鑒定，這從技術(shù)上是可行的。但是，該做法的目的是為了救治已出生的兩位患病兄長，這勢必存在倫理挑戰(zhàn)？因該兒的出生是帶有使命的。這曾引起過相應(yīng)爭議，有觀點認(rèn)為這對該孩子不公平，增加了其負(fù)擔(dān)和一定傷痛，她的出生是被迫的，因受當(dāng)前技術(shù)條件等多因素影響如果該兒出生事與愿違，她可能會受到不公平對待。但反對觀點認(rèn)為，為了救親人，這種小的負(fù)擔(dān)和傷痛還是可以接受的，原本來世非子代選擇，利弊權(quán)衡下這是一無奈的選擇，當(dāng)然如果骨髓庫有新的符合移植的捐獻者骨髓，那是最理想的。

2.2 法律分析

法律是道德的底線，道德處于法律的上位[1]。因此，違背法律的一般也是不符合倫理的。因此，關(guān)于可能攜帶WAS綜合征基因發(fā)病或新有突變者，能否在產(chǎn)前診斷或胚胎植入前進行遺傳學(xué)檢測和對胚胎/胎兒實施醫(yī)學(xué)需要的性別鑒定？首先應(yīng)遵循法律法規(guī)的相關(guān)要求。

曾有學(xué)者指出：我國已出現(xiàn)男女性別比例失調(diào)的趨勢，其主要原因在于非法進行的非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定與人工終止妊娠[2]。因此，為整治非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定行為，有效治理出生人口性別比偏高問題，我國有相應(yīng)的法律法規(guī)對此進行了明確的規(guī)定?！吨腥A人民共和國民法典》第一千零九條指出：從事與人體基因、人體胚胎等有關(guān)的醫(yī)學(xué)和科研活動，應(yīng)當(dāng)遵守法律、行政法規(guī)和國家有關(guān)規(guī)定，不得危害人體健康，不得違背倫理道德，不得損害公共利益?！吨腥A人民共和國人口與計劃生育法》 第三十五條、《中華人民共和國母嬰保健法》第三十二條、《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》第十七條等法律法規(guī)均規(guī)定：嚴(yán)禁采用技術(shù)手段對胎兒進行非醫(yī)學(xué)需要的性別鑒定，但醫(yī)學(xué)上確有需要的除外。因此，非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定以及選擇性別人工終止妊娠，在我國是被法律法規(guī)明確禁止的。但是，什么是符合“醫(yī)學(xué)需要”的呢？原國家計委發(fā)布的《禁止非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定和選擇性別人工終止妊娠的規(guī)定》第九條指出，所謂醫(yī)學(xué)需要必須具有四種情形之一，否則就是不符合醫(yī)學(xué)需要的非醫(yī)學(xué)需要。除此之外，根據(jù)《人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫倫理原則》，基于有利于患者以及保護后代的原則，如果有證據(jù)表明實施人類輔助生殖技術(shù)將會對后代產(chǎn)生嚴(yán)重的生理、心理和社會損害，醫(yī)務(wù)人員有義務(wù)拒絕或停止該技術(shù)的實施。

該案例主要考慮其是否為醫(yī)學(xué)需要的性別選擇，是否屬于法規(guī)規(guī)定的實施選擇性別的情形。由于該案例涉及的是遺傳性疾病問題，對上述規(guī)定中“嚴(yán)重遺傳性疾病”的理解至為關(guān)鍵。按照《中華人民共和國母嬰保健法》第三十八條的規(guī)定：嚴(yán)重遺傳性疾病，是指由于遺傳因素先天形成，患者全部或者部分喪失自主生活能力，后代再現(xiàn)風(fēng)險高，醫(yī)學(xué)上認(rèn)為不宜生育的遺傳性疾病。目前，臨床上對嚴(yán)重遺傳性疾病尚缺乏有效的治療、干預(yù)方法[3]。該案例中，WAS綜合征，是罕見X連鎖隱性遺傳病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷癥狀，如果不及時、有效干預(yù)，平均壽命較短。符合《禁止非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定和選擇性別人工終止妊娠的規(guī)定》第九條中第(一)點胎兒患嚴(yán)重遺傳性疾病的情形，如不實施胎兒性別鑒定，將影響后代的健康、給家庭和社會增加一定的負(fù)擔(dān)。鑒于此，從法律法規(guī)上說，本案例在產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)檢測和對胎兒行性別鑒定符合相關(guān)規(guī)定。

2.3 倫理分析

第一，倫理視角下的胚胎/胎兒性別鑒定。之所以從法律法規(guī)上禁止非醫(yī)學(xué)需要的性別鑒定或選擇，是因為如果允許非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定行為，對于一些具有重男輕女思想的人，有可能因為想生男孩而將所懷的女胎墮胎，而對于一些已有男孩想再生育一胎女孩的人，也有可能將所懷的男胎墮胎。而且，人為地選擇胎兒性別還會造成性別比例失衡、影響人口的正常增長，甚至有可能造成強行婚配或犯罪等情況。因此，性別選擇涉及諸多社會學(xué)問題。同時，性別鑒定或選擇還涉及諸多的哲學(xué)倫理問題。其一，胎兒是否為人？是否具有人的生命？如果說胎兒為人并具有人的生命，為醫(yī)學(xué)需要則選擇性終止妊娠的理由是什么？為什么一個人若有嚴(yán)重的遺傳性疾病或殘疾而不允許將其處死?而一個有嚴(yán)重的遺傳性疾病的胎兒在許多國家出生前卻可以將其生命終止？其二，胎兒是否享有自身的權(quán)利？是否應(yīng)尊重其生存權(quán)利？其三，如果胎兒出生后因疾病而父母不肯撫養(yǎng)，如何確保其生存及教育的權(quán)利？可以說，基于醫(yī)學(xué)需要的性別鑒定或選擇，只是人們無奈的選擇和措施。如：某些患有嚴(yán)重遺傳性疾病的患者，該嚴(yán)重遺傳性疾病可能會引起后代的某一性別發(fā)病、另一性別不發(fā)病。允許醫(yī)學(xué)需要的性別鑒定，就可選擇不發(fā)病的胎兒，從而提高人口的質(zhì)量和社會生產(chǎn)力。如不允許醫(yī)學(xué)需要的性別鑒定，讓患嚴(yán)重遺傳性疾病的胎兒出生，該兒出生后將遭受長期的病痛折磨，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至生活不能自理；對于家庭而言，這將給家庭造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，甚至導(dǎo)致遺棄嬰兒等事件發(fā)生；對社會而言，這將降低人口整體素質(zhì)，同時也可能成為社會的負(fù)擔(dān)。根據(jù)有利與不傷害的原則，允許醫(yī)學(xué)需要的性別鑒定，對于個人、家庭與社會都是有利的，同時并不違反國家相應(yīng)的法規(guī)，因此也能得到倫理的辯護。但是，在醫(yī)療活動中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握性別鑒定或選擇的適應(yīng)證，以避免其濫用。首先，要明確疾病的分類，是否屬于胎兒患嚴(yán)重遺傳性疾病或胎兒有嚴(yán)重缺陷等情形，這需要依據(jù)臨床醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)及遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)新技術(shù)等知識和手段支撐，需多學(xué)科專業(yè)人員進行分析與判斷。其次，要判斷性別選擇與患病的關(guān)聯(lián)性是否具有因果性關(guān)系。如性別與患病之間并不具有直接的因果性關(guān)系，則不應(yīng)進行性別鑒定。對于行“第三代試管嬰兒”治療的夫婦，如不符合第三代試管進行性別選擇的指征，也不應(yīng)通過第三代試管進行性別選擇。再次，需要評估先證者父母的能力與意愿，充分考慮該夫婦的真實想法。最后，如臨床把握不準(zhǔn)時，應(yīng)充分發(fā)揮生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會的作用和遺傳學(xué)專家等多學(xué)科專業(yè)意見和建議，進一步明確遺傳學(xué)的診斷，必要時可推薦或聘請相應(yīng)專家協(xié)助會診，幫助該夫婦作出科學(xué)的、適宜的生殖選擇。

第二，倫理視角下生子救兒之反思。康德認(rèn)為：“人不可以為任何人純粹作為手段，而必須任何時候都同時作為目的來使用?！薄叭耸巧钤谀康牡耐鯂?。人是自身目的，不是工具。人是自己立法自己遵守的自由人。人也是自然的立法者”[4]。在康德看來，人首先是目的而非手段，意味著每個人應(yīng)將自己和他人首先當(dāng)作自由、平等的存在來對待。任何時候、任何情況下，都不應(yīng)當(dāng)把自己或他人僅僅當(dāng)作手段。該案例中行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(PGT)尋找人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型相符的胚胎移植，通過胚胎移植技術(shù)選擇性植入女性胚胎，其目的是為救活兩位WAS綜合征患兒，即將胎兒作為手段使用，當(dāng)成救人的工具，其本身并不是直接的目的，這本身就違背了尊重原則，侵犯了后代的尊嚴(yán)。我國《憲法》規(guī)定，公民的基本權(quán)利之一就是人格權(quán)，人格尊嚴(yán)不受侵犯等。尊嚴(yán)是對人的身份、地位等的認(rèn)同，是人人共有的平等權(quán)利，應(yīng)該受到尊重。該案例中，如母親認(rèn)為胎兒尚無表達自己意愿的能力，就忽視其尊嚴(yán)與感受，可能也得不到胎兒長大后對她的敬重。同時，如僅考慮已有患兒的利益，不考慮作為手段而出生的后代的利益，則其利益就得不到保障，也得不到倫理辯護。

第三，根據(jù)有利與不傷害原則，需綜合考慮夫婦利益、后代利益與先證患兒的利益。有利原則要求幫助他人維護他們重要的和合法的利益，患者切實或可能受益且不給他人帶來非必要的損害。不傷害原則要求強化以患者為中心的動機和意識，不傷害與有利有著密切聯(lián)系[5]。該案例為一生育子代出現(xiàn)基因新突變，符合伴性遺傳病的特點，從患遺傳疾病風(fēng)險的角度考慮，在產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)檢測和行胚胎性別鑒定，從救治已有患兒的角度出發(fā)，救治患兒是出于母親的意愿與想法，同時也減輕了家庭的負(fù)擔(dān)，因此對患兒、母親是有利的；胎兒能有效救治先證患兒，使先證患兒減少此類遺傳病的病痛折磨與困擾，因此，此舉對先證患兒最有利；但是，對新育胎兒來說，是作為手段而出生，對其身心健康可能都有著不同程度的影響，對胎兒來說是不利的，但也可能當(dāng)她知道救治兄長實情時為自己的付出行為而倍感自豪。因此，利弊權(quán)衡就成為該案例的重點。如果醫(yī)學(xué)能幫助解決，患兒夫婦的自主選擇權(quán)應(yīng)得到尊重。

第四，充分發(fā)揮生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會的作用。對上述案例中的胚胎/胎兒性別鑒定選擇性救兒生子問題，倫理委員會應(yīng)根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)知識，尊重、有利、不傷害和公正基本的倫理原則以及相應(yīng)的法律法規(guī)，從個人(包括患兒父母、先證患兒、選擇性新孕胎兒)、家庭、社會等多方面綜合進行利弊分析，評估各方面的受益與風(fēng)險，權(quán)衡對不同對象的權(quán)益保障情況，是否符合倫理原則，并在醫(yī)學(xué)、倫理、法理基礎(chǔ)上提供科學(xué)可行的相應(yīng)倫理委員會建議，從而更好地指導(dǎo)臨床的具體工作，但倫理委員會的價值權(quán)衡并不能代替當(dāng)事人的價值判斷。根據(jù)《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》第十四條：實施人類輔助生殖技術(shù)應(yīng)當(dāng)遵循知情同意原則，并簽署知情同意書。涉及倫理問題的，應(yīng)當(dāng)提交醫(yī)學(xué)倫理委員會討論。其中明確，對于輔助生殖技術(shù)倫理，倫理委員會的作用是提供倫理咨詢和指導(dǎo)，倫理審查是一多學(xué)科評估、論證過程，是基于科學(xué)基礎(chǔ)上、法律框架下開展倫理問題判斷及分析，為醫(yī)務(wù)及科研人員和當(dāng)事人提供相關(guān)的建議，具體包括要用通俗易懂的語言、如實、充分地告知可供選擇的治療或研究方案以及各方的收益、風(fēng)險、費用、責(zé)任等，但不能代替其進行選擇。因此，在該案例中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在充分履行知情同意的情況下，結(jié)合生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會專家的建議進行處理，為當(dāng)事人提供基于倫理分析的醫(yī)學(xué)幫助，但最終由當(dāng)事人自主決定如何實施。

3 小結(jié)

非醫(yī)學(xué)需要的性別鑒定是法律明令禁止的。法律是道德的底線，在不違反法律法規(guī)的前提下，從倫理的角度，只要醫(yī)方充分履行了告知義務(wù)，保障其知情同意后的自主選擇權(quán)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)尊重其自主權(quán)利，為其提供醫(yī)學(xué)幫助[6]。同時，要加強相

應(yīng)機構(gòu)生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會、遺傳咨詢專家的能力建設(shè)，強化生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會的咨詢職責(zé)。當(dāng)輔助生殖技術(shù)涉及共性問題時，可進行宏觀分析，形成具有普遍指導(dǎo)意義的文件；但如涉及具體個案時，需從臨床醫(yī)學(xué)、法律、倫理等多個角度進行相應(yīng)個案分析，從而使意見更客觀全面，具有可操作性。