重視鎂合金支架在膽管癌中的研發(fā)應(yīng)用

關(guān)蛟，王樂耘，周尊強(qiáng)

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院 普外科，上海 200233；2.上海交通大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200240）

膽管癌是膽道外科常見的惡性腫瘤，可發(fā)于膽管的任何分支[1]。由于肝門區(qū)解剖位置和膽管癌的生物學(xué)特征，膽管癌早期診斷困難，同時(shí)根治性手術(shù)切除率低（10%～20%）[2]，放化療敏感性差，遠(yuǎn)期生存不理想。尤其是當(dāng)膽管癌出現(xiàn)膽道梗阻后，黃疸成了需首要解決的問題。對(duì)于未能行根治手術(shù)的患者，膽道支架置入為主的治療成為緩解梗阻性黃疸的有效方式，但是支架置入術(shù)后的再狹窄率高達(dá)50%以上[3]。支架通暢時(shí)間一般在154 d[4]，后續(xù)膽道腫瘤侵入支架等原因引起的支架內(nèi)再狹窄直接影響了支架通暢時(shí)間及通暢率。研究發(fā)現(xiàn)，膽管癌支架再狹窄的主要原因中，腫瘤侵入支架占比86%[5]。預(yù)防膽道支架置入術(shù)后再狹窄問題一直是研究的熱點(diǎn)。目前研究主要集中在支架材料、覆膜支架、光動(dòng)力療法、可洗脫支架及支架植入術(shù)后聯(lián)合介入治療及放化療等[6]，但是不同方法效果都不盡理想。

近年來，金屬鎂以其特殊的可降解性、較好的力學(xué)性能以及優(yōu)良的生物相容性，在醫(yī)療器械領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。近期研究證實(shí)鎂在降解過程中具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力[7]。鎂合金膽道支架的臨床醫(yī)學(xué)價(jià)值成為近年來的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

1 鎂離子的抗腫瘤研究

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，鎂離子可影響癌癥的發(fā)病率。Polter等[8]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血清鎂含量增高對(duì)于結(jié)腸癌有預(yù)防作用。Chiu等[9]發(fā)現(xiàn)，鎂的攝入量增加能降低日本男性患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，而女性的鎂攝入量增加卻并不能降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。Zhong等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高鎂攝入有助于降低原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率。但Brinkman等[11]卻認(rèn)為鎂離子的攝入對(duì)降低膀胱癌發(fā)病率無明顯作用。

問題及展望

鎂離子是人體必需的營(yíng)養(yǎng)元素，參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞代謝及DNA復(fù)制和修復(fù)等重要生物學(xué)過程，可通過正常飲食獲取。研究表明，長(zhǎng)期鎂缺乏是腫瘤的誘發(fā)因素之一，甚至影響神經(jīng)肌肉興奮性[12]。故可考慮從食品技術(shù)、飲食習(xí)慣等方面增加人體所需的鎂離子攝入以預(yù)防腫瘤。但高鎂攝入對(duì)于腫瘤的發(fā)病率和病死率的影響暫無定論，鎂離子對(duì)不同類別腫瘤的作用目前仍須進(jìn)一步研究。筆者認(rèn)為，還應(yīng)該重視鎂離子過高的毒副作用研究，這對(duì)于患者安全性而言尤為重要。

2 鎂降解產(chǎn)物的抗腫瘤研究

鎂在人體降解過程的化學(xué)反應(yīng)式如下：Mg+2H2O→Mg（OH）2+H2，Mg（OH）2→Mg2++2OH-。其中，氫氣（H2）被認(rèn)為能起到抗腫瘤的作用。上海交通大學(xué)張小農(nóng)等[13]近期研究了純鎂片在PBS溶液降解時(shí)釋放的氫氣對(duì)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞HCT116的影響。他們發(fā)現(xiàn)，在氫氣作用2 h后，腫瘤細(xì)胞開始凋亡。在72 h后，高氫環(huán)境（61.8 μmol/L）下腫瘤細(xì)胞活力下降至10%，顯著低于無氫對(duì)照組和低氫環(huán)境（44.5 μmol/L）下腫瘤細(xì)胞活力（分別為100%和85%）。用流式細(xì)胞儀分析，發(fā)現(xiàn)高氫環(huán)境和低氫環(huán)境下細(xì)胞凋亡率分別為40%和10%。該研究進(jìn)一步在雄性裸鼠皮下種植了HCT116 細(xì)胞，待實(shí)體瘤長(zhǎng)到直徑為5 mm之后，在一部分鼠的瘤體附近分別植入鎂絲，并和鈦絲植入組、氫氣環(huán)境組和對(duì)照組作對(duì)比。24 d后，對(duì)照組和鈦絲植入組的腫瘤體積上升至約2 000 mm3，而植入1 根鎂絲組、植入3 根鎂絲組和氫氣環(huán)境組的腫瘤體積分別為700 mm3、200 mm3、300 mm3。這說明氫氣對(duì)實(shí)體腫瘤也有抑制作用。最后，研究人員使用mRNA轉(zhuǎn)錄組分析，研究了氫氣誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)氫氣可以調(diào)控P53蛋白的表達(dá)，破壞線粒體膜電位，降低腫瘤細(xì)胞中的活性氧，最終起到抑制腫瘤的作用。

除了產(chǎn)生氫氣之外，鎂降解還會(huì)產(chǎn)生OH-，造成堿性環(huán)境。一些學(xué)者認(rèn)為這種堿性環(huán)境也是抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵原因。德國(guó)亥姆霍茲研究所Regine Willumeit-Romer教授團(tuán)隊(duì)[14]將骨肉瘤細(xì)胞Saos-eGFP和正常成纖維細(xì)胞Fibroblast分別種植在Mg、Mg-6Ag和Ti-6Al-4V三種金屬表面。7 d后，在Mg和Mg-6Ag表面種植的Saos-eGFP細(xì)胞數(shù)目穩(wěn)定，而在Ti-6Al-4V表面這種腫瘤細(xì)胞發(fā)生成倍增長(zhǎng)。另一方面，對(duì)于正常細(xì)胞Fibroblast，它在上述三種金屬表面的數(shù)目都比較穩(wěn)定。之后，研究人員通過對(duì)PERK和TGF-β兩條細(xì)胞通路的研究，發(fā)現(xiàn)鎂降解產(chǎn)生的堿性環(huán)境會(huì)抑制Ki-67的表達(dá)，同時(shí)增加p38的表達(dá)，證明了在Mg和Mg-6Ag表面的腫瘤細(xì)胞數(shù)目穩(wěn)定主要是由于細(xì)胞休眠（cell dormancy）導(dǎo)致，而非生長(zhǎng)與凋亡的動(dòng)態(tài)平衡所導(dǎo)致。該研究還提出，鎂降解所產(chǎn)生的堿性環(huán)境可以中和腫瘤附近的酸性微環(huán)境，提高化療的有效性。

問題及展望

鎂降解抑制腫瘤的作用已經(jīng)在體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)中得到了初步證實(shí)，但分子水平的機(jī)理認(rèn)識(shí)還不充分，不同研究得到的結(jié)果不盡相同。需要開展更多的細(xì)胞信號(hào)通路研究及對(duì)比實(shí)驗(yàn)才能全面地認(rèn)識(shí)抑瘤機(jī)理，促進(jìn)臨床個(gè)體化治療。此外，鎂降解產(chǎn)物還與合金成分有關(guān)，例如常用的AZ系列鎂合金中含有鋁和鋅兩種元素，這些合金元素如何影響腫瘤細(xì)胞也需要進(jìn)一步明確。

3 鎂合金支架的臨床特性研究

鎂合金作為血管支架在心血管內(nèi)科、介入科已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，并且在骨科、口腔科、美容整形科也有廣泛的應(yīng)用研究。可降解鎂合金膽道支架具有局部抗腫瘤作用，減緩和控制腫瘤增長(zhǎng)，理論上可以改善膽道再狹窄的發(fā)生。

膽管癌患者出現(xiàn)梗阻性黃疸時(shí)，對(duì)于膽道支架的要求如下[15]：（1）生物相容性良好且力學(xué)支撐性能佳，這是管腔通暢的有效保證；（2）彈性記憶功能良好且記憶功能健全，與膽管壁的嵌合性好，不容易發(fā)生脫落或移位，且可更換；（3）局部抗腫瘤或可洗脫，抑制腫瘤生長(zhǎng)；（4）降解性能安全可控。鎂合金支架正是具備了所有這些優(yōu)勢(shì)，引起了越來越多的醫(yī)師和材料專家的重視。然而，鎂合金在人體中的降解受合金成分、表面處理、加工方式、局部化學(xué)環(huán)境等因素影響，情況復(fù)雜[16-18]，目前鎂合金在人體不同部位的可控降解是其應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的一個(gè)共性技術(shù)問題。

問題及展望

鎂合金膽管支架的置入部位特殊，其降解速率與人體膽汁的腐蝕性能、膽道直徑、膽汁物理屬性、膽汁流動(dòng)狀態(tài)以及膽管支架的結(jié)構(gòu)均有關(guān)系。此外，膽管支架置入膽道后會(huì)對(duì)膽汁的流動(dòng)狀態(tài)產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致支架各部分腐蝕速率發(fā)生變化。重視鎂合金的抗腐蝕性能的研究，可以有效控制鎂合金膽管支架降解的速度和支撐強(qiáng)度，延長(zhǎng)支架在體內(nèi)的有效支撐時(shí)間。例如，可以通過合金成分優(yōu)化、微弧氧化表面處理和特種加工工藝等方法，提升鎂合金材料的耐腐蝕性能，滿足臨床上對(duì)其降解率的要求。另外，重視支架的不同編織方法及結(jié)構(gòu)的研究，對(duì)于力學(xué)支撐力和腫瘤接觸面積的影響也尤為重要。

綜上所言，我們提倡重視鎂合金膽道支架抗膽管癌機(jī)制研究及鎂合金在膽管環(huán)境中的降解性能及力學(xué)性能研究，取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高交叉學(xué)科的聯(lián)合研發(fā)能力，進(jìn)一步提高臨床轉(zhuǎn)化率。根據(jù)膽道不同部位腫瘤，結(jié)合3D打印技術(shù)[19-20]，個(gè)體化治療，提高患者生活質(zhì)量，有效改善膽道腫瘤的預(yù)后。