銀屑病與炎癥性腸病的共同發(fā)病通路及靶向藥物

李金晟， 朱雅倩, 陳永鋒

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院，廣東 廣州 510091

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，影響全球約2%～3%的人口[1]。隨著人們生活環(huán)境與習(xí)慣的改變，我國(guó)的銀屑病患病率從1984年的0.12%到近年來(lái)的0.5%，呈逐年上升趨勢(shì)[2-4]，銀屑病的共患病越來(lái)越受到研究者關(guān)注。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性炎癥性疾病，患病率約為 0.3%，影響小腸、結(jié)腸和直腸，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病兩種亞型[5]。目前研究認(rèn)為銀屑病與IBD均為免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥性疾病，他們?cè)谶z傳易感性、誘發(fā)因素、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制等方面有許多共同點(diǎn)。在流行病學(xué)上，據(jù)一項(xiàng)韓國(guó)全國(guó)性隊(duì)列研究顯示，銀屑病患者中IBD每年發(fā)病率約為220/10萬(wàn)，而IBD患者患銀屑病風(fēng)險(xiǎn)要比背景人群高約3倍[6]。目前隨著對(duì)銀屑病與IBD發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，兩者發(fā)病的共同通路逐漸被顯露，而靶向這些通路的藥物成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本文綜述銀屑病與IBD中共同發(fā)病通路，包括細(xì)胞外的腫瘤壞死因子、IL-23、IL-17信號(hào)通路，以及細(xì)胞內(nèi)的JAK-STAT通路、cAMP信號(hào)通路、ROR-γ T/Th17軸，幫助加深對(duì)不同系統(tǒng)的慢性炎癥疾病之間的臨床和分子聯(lián)系的理解，并且簡(jiǎn)要總結(jié)靶向這些共同通路的新興藥物，以期為臨床治療兩種共患病提供一定思路。

1 細(xì)胞外途徑以及靶向藥物

1.1 銀屑病與IBD中的TNF信號(hào)通路

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一種廣泛的促炎性細(xì)胞因子，主要包括TNF-α與TNF-β，參與抗菌宿主防御、淋巴組織發(fā)育、炎癥與免疫調(diào)節(jié)，其失調(diào)與多種自身免疫性和炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括銀屑病、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默癥等[7]。在銀屑病中，TNF-α與IL-23/IL-17軸的作用密切，TNF-α被證明與白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17協(xié)同作用以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，如S100A7、IL-8或CCL20。阻斷TNF-α能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，從而抑制Th17介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[8]。在IBD中，TNF-α能促進(jìn)IBD的病理學(xué)改變，TNF-α除了能誘導(dǎo)與協(xié)同IL-23/IL-17聯(lián)級(jí)通路，還可能通過(guò)誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞和潘氏細(xì)胞的壞死性凋亡而在IBD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮促炎功能[9]。

1.2 靶向TNF信號(hào)通路的藥物

目前阻斷TNF-α信號(hào)通路的抑制劑，如阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、英夫里昔單抗(Infliximab)、培塞利珠單抗(Certolizumab)、依那西普(Etanercept)等，已成為治療包括銀屑病與IBD在內(nèi)的許多慢性炎癥性疾病的基準(zhǔn)治療。然而，多項(xiàng)報(bào)道稱在治療銀屑病與IBD中，通常有效的TNF-α抑制劑有可能導(dǎo)致疾病的惡化或新的炎癥性疾病的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)約2%～5%接受抗TNF-α抑制劑治療的銀屑病患者會(huì)出現(xiàn)銀屑病樣皮損，稱為反常性銀屑病[10]。據(jù)韓國(guó)的一項(xiàng)對(duì)5萬(wàn)例IBD患者的研究顯示，接受抗TNF治療的IBD患者出現(xiàn)銀屑病的發(fā)病率在36.8/10 000人每年，比對(duì)照組高2.3倍[11]。這可能與TNF-α在調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs)發(fā)育中的爭(zhēng)議性作用有關(guān)。TNF-α在銀屑病、炎性腸病等多種炎癥性疾病過(guò)程中起重要保護(hù)性作用，其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制功能下調(diào)或喪失是這些炎癥性疾病的共同特征。TNF-α對(duì)Treg細(xì)胞的相反作用可能與它的兩種受體(TNFR1與TNFR2)對(duì)Tergs的調(diào)節(jié)作用不同有關(guān)[12]。一方面TNFR1的激活可下調(diào)Tregs的抑制功能，另一方面TNFR2的激活能維持Foxp3表型在Treg細(xì)胞中的穩(wěn)定表達(dá)，從而維持Tregs的免疫調(diào)節(jié)功能[13]。

1.3 銀屑病與IBD中的IL-23/IL-17信號(hào)通路

IL-23由樹(shù)突狀細(xì)胞釋放，促進(jìn)Th17/Th22細(xì)胞增殖和活化，進(jìn)而產(chǎn)生IL-17和IL-22。白細(xì)胞介素-17(IL-17)由IL-17A到F一共7個(gè)成員，其中IL-17A是目前研究最多的亞型。IL-17主要由輔助性T細(xì)胞(T-helper，Th)17以IL-23依賴的方式分泌，但也可通過(guò)先天性免疫系統(tǒng)以IL-23非依賴的方式產(chǎn)生[14]。目前的銀屑病發(fā)病模型認(rèn)為在最初銀屑病病理過(guò)程始動(dòng)時(shí)，易感個(gè)體在多種因素綜合刺激下，導(dǎo)致其多種樹(shù)突狀細(xì)胞活化，并產(chǎn)生TNF-α和IL-23，從而觸發(fā)下游的Th17細(xì)胞極化和克隆擴(kuò)增?；罨腡h17細(xì)胞產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-26、IL-29和TNF-α，其中IL-17作為銀屑病的主要效應(yīng)細(xì)胞因子，可單獨(dú)或與TNF-α協(xié)同作用，誘導(dǎo)表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞中銀屑病相關(guān)基因的表達(dá)。這些銀屑病相關(guān)基因的表達(dá)不僅導(dǎo)致表皮增生，還驅(qū)動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生包括CXCL1/2/3/5/8、CCL20、IL-17C在內(nèi)的多種促炎因子，這些因子能反過(guò)來(lái)促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞和Th17細(xì)胞的活化，從而形成一個(gè)正反饋回路，以維持銀屑病病變中的IL-23/IL-17信號(hào)通路[15]。類似地，在IBD中，已有相關(guān)研究在IBD活動(dòng)期的結(jié)腸樣本中觀察到IL-23和IL-17水平升高[17]，IL-23和IL-17被認(rèn)為是趨化中性粒細(xì)胞和促進(jìn)炎性腸病發(fā)生的重要細(xì)胞因子。目前，IL-23/IL-17炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)被認(rèn)為在銀屑病和炎性腸病的發(fā)病機(jī)制中起著核心的作用。

1.4 靶向IL-23/IL-17信號(hào)通路的藥物

目前，IL-23和IL-17是銀屑病近年來(lái)最引人注目的治療靶點(diǎn)，其抑制劑：IL-12/IL-23拮抗劑烏司奴單抗(Ustekinumab)、IL-23抑制劑古塞奇尤單抗(Guselkumab)、IL-17A抑制劑依奇珠單抗(Ixekizumab)和司庫(kù)奇尤單抗(Secukinumab)等，已被廣泛應(yīng)用于臨床，其有效性與安全性已得到了充分檢驗(yàn)，成為銀屑病普遍推薦的治療手段[16]。目前IL-23已被確定為IBD的治療靶點(diǎn)，并且IL-23抑制劑的有效性和安全性在臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證[18]。然而，靶向IL-17在銀屑病和IBD中表現(xiàn)出完全不同的結(jié)果。多項(xiàng)研究表明抗IL-17藥物可增加IBD的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)，并觸發(fā)銀屑病患者新發(fā)IBD。最可能的解釋是IL-17在維持上皮屏障完整性和腸道菌群平衡中發(fā)揮重要作用[19]。反觀之，抗IL-23藥物只降低了IL-23依賴途徑產(chǎn)生的IL-17從而減輕炎癥和實(shí)現(xiàn)炎性腸病的緩解，而IL-23非依賴的IL-17仍能夠維持上皮屏障完整性和維持微生物群的平衡[20]。

2 細(xì)胞內(nèi)途徑以及靶向藥物

2.1 銀屑病與IBD中的JAK-STAT通路

Janus激酶(JAK)是細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，JAK家族包括4種細(xì)胞內(nèi)蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。各種細(xì)胞因子對(duì)細(xì)胞膜受體的激活，導(dǎo)致JAK家族成員對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)進(jìn)行磷酸化，STAT的磷酸化使其易位到細(xì)胞核并進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄，最終改變細(xì)胞的生長(zhǎng)、成熟、分化和存活，以及炎癥和免疫反應(yīng)等功能[21]。在銀屑病中，與銀屑病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞因子IL-6、IL-23、干擾素(IFN)-γ均與JAK-STAT通路有關(guān)，在銀屑病皮損中STAT1和STAT3的表達(dá)增加和上調(diào)，STAT1與STAT3參與樹(shù)突狀細(xì)胞的活化以及Th1和Th17細(xì)胞的分化[22]。而在IBD中，IL-6、IL-12和IL-23作為疾病活動(dòng)的重要驅(qū)動(dòng)因素[23]。在這些炎癥因子中，其中IL-6信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)JAK1/JAK2/TYK2-STAT3途徑，IL-12和IL-23信號(hào)傳導(dǎo)依賴JAK2/TYK2-STAT4途徑，IFN-γ主要通過(guò)JAK1/JAK2-STAT1途徑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)[24]。

2.2 靶向JAK-STAT通路的Janus激酶選擇性抑制劑

目前已開(kāi)發(fā)出靶向不同JAK家族成員的選擇性抑制劑，根據(jù)選擇性抑制的JAK類型數(shù)量不同分為第一代JAK抑制劑與第二代JAK抑制劑。第一代JAK抑制劑能靶向兩種及以上不同的JAK，如托伐替尼(Tofacitinib，JAK1/JAK3)、魯索替尼(Ruxolitinib，JAK1/JAK2)和巴瑞替尼(Baricitinib，JAK1/JAK2)，在IBD中顯示出一定的臨床療效[25]，但在銀屑病治療中卻顯示出療效不完全，這可能是它們對(duì)介導(dǎo)IL-23信號(hào)的TYK2活性低的原因[26]。并且，第一代JAK抑制劑與多種不良事件(增加感染、腫瘤、血栓、心臟病等風(fēng)險(xiǎn))有關(guān)，原因可能是它們對(duì)多種JAK亞型的廣泛抑制[27]。

第二代JAK抑制劑選擇性地靶向單一的JAK，相較于第一代JAK抑制劑可實(shí)現(xiàn)更特異的療效和更少的不良事件。目前JAK1選擇性抑制劑，如烏帕替尼(Upadacitinib)、阿布昔替尼(Abrocitinib)在IBD與特應(yīng)性皮炎臨床試驗(yàn)中顯示出高效性和良好耐受性[28-30]。而且靶向銀屑病致病性IL-23/IL-17軸的選擇性TYK2抑制劑的出現(xiàn)使得JAK抑制劑在銀屑病治療領(lǐng)域重燃希望，多種TYK2抑制劑(如Prepocitinib、Ropsacitinib、Deucravacitinib)的臨床試驗(yàn)顯示出令人鼓舞的結(jié)果[31-32]。

2.3 銀屑病與IBD中的cAMP信號(hào)通路

環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信號(hào)通路，稱蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)系統(tǒng)，是一種環(huán)核苷酸信號(hào)傳導(dǎo)通路，它的信號(hào)傳導(dǎo)是從細(xì)胞外因子與相應(yīng)受體結(jié)合開(kāi)始，然后通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP的濃度來(lái)調(diào)節(jié)下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。cAMP/PKA級(jí)聯(lián)在大多數(shù)細(xì)胞類型中抑制核因子κB，以減少促炎細(xì)胞因子[33]。而磷酸二酯酶(phosphodies-terase,PDE)能夠通過(guò)催化cAMP的水解來(lái)終止cAMP信號(hào)傳導(dǎo)，其中PDE-4是其中一類調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸細(xì)胞內(nèi)水平的酶，能夠通過(guò)降解cAMP來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。PDE-4通過(guò)分解免疫細(xì)胞中的cAMP，進(jìn)而促進(jìn)核因子κB的激活，這種調(diào)節(jié)作用可導(dǎo)致IFN-γ、IL-12、IL-17、IL-22和IL-23在占炎癥組織中占優(yōu)勢(shì)，有助于銀屑病和IBD病損形成[34]。

2.4 靶向cAMP信號(hào)通路的PDE-4抑制劑

靶向cAMP信號(hào)通路的PDE-4抑制劑可提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。目前，PDE-4抑制劑阿普斯特(Apremilast)已被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑病[35]。羅氟司特(Roflumilast)在銀屑病的局部治療的臨床實(shí)驗(yàn)階段，結(jié)果顯示在第6周時(shí)73%的受試者銀屑病面積和嚴(yán)重性指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)評(píng)分達(dá)到PASI 50[36]。而在IBD中，替托司特(Tetomilast)在IBD的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出潛在的臨床獲益和良好的安全性[37]。這些臨床試驗(yàn)也顯示出PED-4抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。

2.5 銀屑病與IBD中的ROR-γT/Th17軸及其抑制劑

視黃醇受體相關(guān)孤兒受體γT(RORγt)是IL-17的主要轉(zhuǎn)錄因子，在Th17細(xì)胞、γδT細(xì)胞和3型先天性淋巴細(xì)胞中明確表達(dá)。ROR-γT參與Th17細(xì)胞分化，并調(diào)節(jié)IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23受體的表達(dá)[38]。因此，靶向RORγT可能是抑制IL-17胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的有效策略，目前ROR-γT抑制劑在銀屑病與IBD的治療領(lǐng)域尚處于臨床試驗(yàn)階段。VTP-43742是一種口服RORγT抑制劑，正在進(jìn)行治療斑塊狀銀屑病的Ⅲ期研究[39]，而其他口服ROR-γT抑制劑如JTE-451和ABBV-157，目前分別處于用于治療中度至重度銀屑病臨床試驗(yàn)的Ⅰ期和Ⅱ期[40]。在IBD中，ROR-γT抑制劑2-氨基苯并噻唑與VPR-254被報(bào)道用于治療IBD的小鼠模型，并顯示出顯著抗炎效果，但目前尚無(wú)用于臨床試驗(yàn)的報(bào)道[41-42]。

3 結(jié)語(yǔ)

銀屑病與IBD中共同發(fā)病通路包括細(xì)胞外的TNF、IL-23、IL-17信號(hào)通路，以及細(xì)胞內(nèi)的JAK-STAT通路、cAMP信號(hào)通路、ROR-γT/Th17軸。銀屑病與IBD代表了經(jīng)典的免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥性疾病，還有更多存在密切聯(lián)系的炎癥性疾病亟待關(guān)注。加深對(duì)不同慢性炎癥疾病之間的臨床和分子聯(lián)系的理解，有利于臨床醫(yī)生在工作中更加系統(tǒng)全面地預(yù)防與診療這些炎癥性疾病。