慢性病患者自我注射器的研究進(jìn)展

杜秋靜，黃明君，馮金華，李卡

1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院 護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610041；2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院 a. 日間服務(wù)中心；b. 肝膽胰外科，四川 成都 610041

引言

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及老齡化程度的加深，全球慢性病的流行形勢(shì)和疾病負(fù)擔(dān)日趨嚴(yán)峻[1]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球由慢性病導(dǎo)致的死亡人數(shù)在總死亡人數(shù)的占比高達(dá)73%[2]。為應(yīng)對(duì)慢性病帶來(lái)的挑戰(zhàn)，患者自我管理策略應(yīng)運(yùn)而生[3]。大量研究表明，自我管理有利于改善慢性病患者的健康相關(guān)結(jié)局、自我效能，同時(shí)在降低醫(yī)療成本方面也具有潛在效益[4-5]。許多慢性病如糖尿病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎等需要長(zhǎng)期注射藥物維持治療[6-8]，注射治療的長(zhǎng)期性為患者的自我注射治療提供了契機(jī)。Schiff等[9]指出自我注射是慢性病綜合治療管理生態(tài)系統(tǒng)中的重要組分，具有提高患者疾病管理的自控力和自我效能、減輕患者心理負(fù)擔(dān)、減輕醫(yī)務(wù)人員工作負(fù)擔(dān)等優(yōu)勢(shì)，但目前自我注射依然面臨著一些挑戰(zhàn)，如患者的針頭恐懼癥，對(duì)疼痛、刺痛等注射反應(yīng)的恐懼擔(dān)憂，依從性不足，給藥方式不正確等。為解決以上問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外研究者以“便捷、智能、精準(zhǔn)、經(jīng)濟(jì)、生態(tài)、安全”為理念，從結(jié)構(gòu)和功能出發(fā)，針對(duì)不同的慢性病設(shè)計(jì)、研發(fā)了多種自我注射器。本文綜述了國(guó)內(nèi)外慢性病患者自我管理中自我注射器的研究進(jìn)展，以期為更優(yōu)質(zhì)的自我注射器的研發(fā)提供借鑒和啟示。

1 自我注射器的研究進(jìn)展

1.1 國(guó)內(nèi)自我注射器的研究進(jìn)展

文獻(xiàn)回顧顯示，我國(guó)自我注射器主要應(yīng)用于糖尿病的胰島素治療領(lǐng)域。有調(diào)查顯示，在全國(guó)糖尿病患病人群中，約70%的患者正在接受胰島素注射治療[10]。目前，國(guó)內(nèi)市面上的胰島素注射器主要有普通1 mL注射器、一次性無(wú)菌胰島素注射器、胰島素筆和無(wú)針注射器四種[11]。值得注意的是，國(guó)內(nèi)在售的所有胰島素注射器與國(guó)外同類產(chǎn)品相比，普遍智能化、信息化、自動(dòng)化水平偏低；且普通1 mL注射器和一次性無(wú)菌胰島素注射器在注射時(shí)存在患者疼痛感明顯、耐受性較差等局限性；胰島素筆則存在無(wú)法實(shí)現(xiàn)微量注射、使用壽命較短、疼痛、感染等問(wèn)題。胰島素?zé)o針注射器基于高壓射流的原理將胰島素輸注入患者皮下組織，臨床研究證據(jù)表明，胰島素?zé)o針注射器與胰島素筆相比，患者治療依從性更好并且注射后具有更好的血糖控制水平，與有針注射器相比，具有便捷、安全及減少低血糖和皮膚硬結(jié)等胰島素注射不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)[12]，同時(shí)，還可消除患者的針頭恐懼癥、減輕疼痛，更適合患者的自我注射，深受糖尿病患者青睞。

但遺憾的是，由于經(jīng)濟(jì)、技術(shù)水平等的限制，國(guó)內(nèi)無(wú)針注射器的研發(fā)和應(yīng)用起步都較晚，發(fā)展還不夠成熟。無(wú)針注射又稱射流注射，是利用高壓氣體、彈簧等動(dòng)力源產(chǎn)生的瞬間高壓將注射器內(nèi)的藥劑通過(guò)噴嘴形成一股高壓噴射流，以約100 m/s的速度穿透皮膚組織達(dá)到皮下層釋放藥效的過(guò)程[13]。早在2008年，劉琳[11]就研發(fā)了一種劑量可調(diào)型無(wú)針注射器，該注射器采用自制的高強(qiáng)度彈簧作為動(dòng)力源，通過(guò)機(jī)械原理實(shí)現(xiàn)注射劑量的自動(dòng)調(diào)節(jié)。之后的十幾年間，國(guó)內(nèi)涌現(xiàn)出了多種無(wú)針自我注射器的相關(guān)專利，如蘇州肯美威機(jī)械制造有限公司設(shè)計(jì)了一種便于用戶自我注射的無(wú)針注射器，并申請(qǐng)了發(fā)明專利，該裝置的自動(dòng)性體現(xiàn)在注射器殼體尾部設(shè)計(jì)了扳機(jī)來(lái)控制活塞的鎖扣和釋放，用戶只需按動(dòng)按鈕即可實(shí)現(xiàn)自我注射[14]。北京快舒爾公司發(fā)明了一種預(yù)裝藥品的無(wú)針注射器，該設(shè)備由藥管和動(dòng)力裝置兩部分組成，動(dòng)力裝置具有控制發(fā)射和預(yù)防錯(cuò)誤操作的功能，并且該裝置成本較低，具有良好的市場(chǎng)研發(fā)前景[15]。鑒于預(yù)充式無(wú)針注射器只能一次性使用的局限性，隨后該公司又發(fā)明了一種“吸藥-注射”一體化的無(wú)針注射器，該設(shè)計(jì)將儲(chǔ)藥罐放置于注射器內(nèi)，吸藥和注射可在一次使用時(shí)全部完成，且儲(chǔ)藥罐可更換，因此可實(shí)現(xiàn)設(shè)備的重復(fù)使用，具有生態(tài)性，并且該設(shè)備還可調(diào)節(jié)吸藥和注射的速度[16]。此外，隨著研究者對(duì)無(wú)針注射器的不斷改進(jìn)，胰島素?zé)o針注射器逐步在我國(guó)醫(yī)療設(shè)備市場(chǎng)興起，實(shí)現(xiàn)了由設(shè)想到應(yīng)用的突破。2012年，由普華筑金科技公司研發(fā)的名為“瑞速?”的無(wú)針注射器成為我國(guó)首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)胰島素?zé)o針注射器。隨后，北京快舒爾醫(yī)療技術(shù)公司、樂(lè)普醫(yī)療器械公司等陸續(xù)研發(fā)了更適合糖尿病患者獨(dú)立注射的胰島素?zé)o針注射器[12]，但值得一提的是，目前國(guó)內(nèi)已上市的胰島素?zé)o針注射產(chǎn)品普遍價(jià)格昂貴、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、體型較大，并且偶爾會(huì)出現(xiàn)疼痛和出血等不良反應(yīng)，因此亟待從材料、技術(shù)層面進(jìn)一步研制經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、方便攜帶、無(wú)不良反應(yīng)的無(wú)針自我注射器，以更好地造福我國(guó)廣大糖尿病患者。

1.2 國(guó)外自我注射器的研究進(jìn)展

1.2.1 糖尿病

國(guó)外用于糖尿病患者的胰島素自我注射器主要包括傳統(tǒng)胰島素注射器、胰島素筆和無(wú)針注射器。1924年，Becton Dickinson 公司制造了世界上第一支胰島素注射器；1954年，首個(gè)一次性胰島素玻璃注射器HypakTM（ BD公司）問(wèn)世；到20世紀(jì)60年代中期，一次性胰島素塑料注射器逐漸涌入市場(chǎng)。之后的幾十年間，傳統(tǒng)胰島素注射器經(jīng)歷了一系列改進(jìn)，由于針頭更細(xì)、口徑更小、一次性使用等特性，其在減輕疼痛和針頭相關(guān)感染的發(fā)生率方面展現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)[17]。傳統(tǒng)胰島素注射器雖然經(jīng)歷了上述發(fā)展，但是仍然存在著劑量準(zhǔn)確性差、每日需要多次穿刺、給患者帶來(lái)負(fù)面的心理影響、安全性差等問(wèn)題，這些問(wèn)題的存在降低了患者自我注射治療的依從性，從而導(dǎo)致血糖控制情況不理想。2016年，美敦力公司上市了一種適用于傳統(tǒng)胰島素注射器的注射輔助設(shè)備，即i-Port高級(jí)注射端口，它是一種可以附著在皮膚上的小而離散的貼片，并可在72 h內(nèi)保持與皮膚的黏附。因此，它避免了對(duì)皮膚的直接穿刺，有利于減輕患者的疼痛感[18]。研究表明，該注射輔助設(shè)備對(duì)改善糖尿病患者的自我胰島素治療依從性、降低低血糖事件的發(fā)生率也是有利的[18]。雖然當(dāng)下傳統(tǒng)胰島素注射器的市場(chǎng)接受度越來(lái)越低，但由于其價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)便，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件不佳的患者而言仍然是一個(gè)較好的選擇，未來(lái)可從結(jié)構(gòu)、材質(zhì)等方面對(duì)該類注射器進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)，比如研發(fā)出針頭更細(xì)、口徑更小、材質(zhì)兼具生態(tài)性和經(jīng)濟(jì)性的一次性胰島素注射器。此外，如何最大限度地降低注射時(shí)的感染風(fēng)險(xiǎn)、增加其使用的安全性也是研究者需要考慮的問(wèn)題。

首款胰島素筆由諾和諾德公司于1985年推出，與注射器相比，胰島素筆具有更好的使用靈活性、注射劑量準(zhǔn)確性和長(zhǎng)期成本效益[19]。胰島素筆的使用顯示了更好的血糖控制效果，并得到了糖尿病患者的廣泛接受。胰島素筆也經(jīng)歷了一系列改進(jìn)，如針頭變得更細(xì)且更安全、胰島素浪費(fèi)更少、生產(chǎn)成本更低、外觀趨于個(gè)性化、使用更省力等，以上改進(jìn)減輕了穿刺時(shí)的疼痛，同時(shí)增強(qiáng)了易用性和便利性[20]。如諾和諾德公司于2011年推出的Flex-Touch胰島素筆，該胰島素筆的啟用按鈕由按壓式變?yōu)橛|摸式，顯著增加了設(shè)備的易用性[21]。第二代胰島素筆更傾向于智能化，主要體現(xiàn)在“記憶功能”上。這些設(shè)備集成了USB或藍(lán)牙功能，可實(shí)現(xiàn)高效的血糖監(jiān)控和注射信息管理，這不僅有利于提高患者治療的依從性、改善其血糖控制水平，也使得患者使用滿意度得到了極大的提高。2007年，禮來(lái)公司推出了世界上首款帶記憶功能的數(shù)字胰島素筆，該設(shè)備可儲(chǔ)存注射日期、時(shí)間、劑量等信息?！斑B接筆”是第三代胰島素筆，其功能不僅限于“記憶”，如Companion Medical公司于2017年推出的一款支持藍(lán)牙連接的無(wú)線胰島素筆可與智能手機(jī)連接，患者可通過(guò)智能手機(jī)界面查看注射信息、調(diào)節(jié)注射劑量，同時(shí)還可實(shí)現(xiàn)注射信息與醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)的共享[22]。但是胰島素筆也具有一定的局限性，如成本相對(duì)較高、難以注射混合型胰島素、用戶界面友好性欠佳等。未來(lái)胰島素筆在克服以上局限性的同時(shí)，進(jìn)一步的發(fā)展方向還包括：① 內(nèi)置“計(jì)算器”的智能筆：血糖監(jiān)測(cè)儀所得的數(shù)據(jù)可通過(guò)無(wú)線的方式自動(dòng)傳輸?shù)街悄芄P，筆中內(nèi)置“計(jì)算器”通過(guò)準(zhǔn)確計(jì)算及時(shí)地為患者追加所需胰島素的劑量，同時(shí)還可通過(guò)算法的創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)注射劑量的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)；② 內(nèi)置“計(jì)算機(jī)”的智能筆：計(jì)算機(jī)可自動(dòng)生成包含血糖、糖化血紅蛋白等健康參數(shù)的報(bào)告，并通過(guò)無(wú)線的方式傳輸?shù)交颊叨耍ㄖ悄苁謾C(jī)）和（或）醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)端。

20世紀(jì)40年代射流技術(shù)引入后，胰島素?zé)o針注射器（也稱射流注射器）逐步步入市場(chǎng)，該類注射器地出現(xiàn)在糖尿病患者自我治療管理生態(tài)系統(tǒng)的建設(shè)中具有里程碑式的重要意義[23]。統(tǒng)計(jì)顯示，國(guó)外已經(jīng)有近百種類型的無(wú)針注射器，相關(guān)專利已經(jīng)超過(guò)300件[12]。國(guó)外的無(wú)針注射器與國(guó)內(nèi)相比也具有更多先進(jìn)、優(yōu)質(zhì)的性能，如Portal Instruments公司推出的Prime?無(wú)針注射器是一種機(jī)電連接式注射器，可將電能轉(zhuǎn)換為磁能產(chǎn)生高速氣流，實(shí)現(xiàn)半秒內(nèi)將1 mL藥物有效輸送入人體，同時(shí)還能通過(guò)藍(lán)牙與聯(lián)網(wǎng)設(shè)備連接，用戶可通過(guò)智能手機(jī)查看治療進(jìn)程，醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)也可通過(guò)聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)為患者提供定制的疾病治療和管理方案。盡管無(wú)針注射器在糖尿病患者胰島素治療的有效性和安全性方面展現(xiàn)出極大的優(yōu)勢(shì)，但仍然存在著一些局限性，如藥液滲漏、價(jià)格昂貴、耗材大等，這將對(duì)患者的血糖控制造成一定的不良影響，從而導(dǎo)致患者注射治療的依從性降低[12]。因此，未來(lái)無(wú)針注射器還應(yīng)向更加經(jīng)濟(jì)化、便捷化方向發(fā)展，以提升其普惠性。

1.2.2 慢性炎癥性疾病

近年來(lái)，腫瘤壞死因子拮抗劑生物制劑在治療一系列慢性炎癥性疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎）中的有效性和安全性已得到證明[7-8,24]。由于腫瘤壞死因子拮抗劑本質(zhì)是蛋白質(zhì)分子而容易被消化系統(tǒng)分解，因此通常通過(guò)注射給藥[24]。目前，國(guó)外主要有三種用于慢性炎癥性疾病患者的腫瘤壞死因子拮抗劑的自我注射器：預(yù)充式注射器、預(yù)充式筆和電子注射器。預(yù)充式注射器是由針頭和注射器組成的注射系統(tǒng)，該類注射器內(nèi)預(yù)先裝有適當(dāng)劑量的藥物，其優(yōu)勢(shì)在于可減少注射過(guò)程的時(shí)間、減少微生物污染的機(jī)會(huì)、減小注射劑量的誤差[25]。眾多公司對(duì)該類注射器的物理特性進(jìn)行了改進(jìn)使其更適用于患者的自我注射，如 Smart Design、OXO International和UCB Celltech公司共同研發(fā)了一種適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的符合人體工程學(xué)設(shè)計(jì)的新型預(yù)充式注射器，該注射器具有鋸齒狀的橡膠拇指墊、堅(jiān)固的柱塞桿、細(xì)長(zhǎng)的指狀凸緣、橢圓形塑料筒或套筒以及特別設(shè)計(jì)的針頭帽，這些設(shè)計(jì)均有利于提高患者自我注射的控制力和舒適度[24]。還有公司研發(fā)了一種用于潰瘍性結(jié)腸炎患者自我注射的注射完成后針頭可自動(dòng)回縮的預(yù)充式注射器，該設(shè)計(jì)增加了設(shè)備使用的安全性[25]。預(yù)充式筆是一種可實(shí)現(xiàn)注射過(guò)程自動(dòng)化的自我注射器。為增加其使用的便利性、增強(qiáng)患者使用的信心，預(yù)充式筆也經(jīng)歷了一系列功能和結(jié)構(gòu)上的改進(jìn)，如通過(guò)按壓或觸摸按鈕自動(dòng)啟用、針頭隱藏、注射開(kāi)始和完成時(shí)發(fā)出提示信號(hào)、符合人體工程學(xué)設(shè)計(jì)的把手、觀察注射過(guò)程的窗口等[26]。電子注射器是在預(yù)充式筆的基礎(chǔ)上研發(fā)的，但其具有更多智能化的技術(shù)特性。Domańska等[27]報(bào)道了一種用于慢性炎癥性疾病患者自我注射賽妥珠單抗的電子注射器ava?，該裝置可重復(fù)使用并可借助先進(jìn)的電子信息技術(shù)來(lái)支持疾病管理，如屏幕指示、儲(chǔ)存注射日志、控制注射速度等。該設(shè)備還采用特別的設(shè)計(jì)來(lái)加強(qiáng)其使用的安全性，如皮膚傳感器設(shè)計(jì)，當(dāng)注射器與皮膚分離時(shí)，針頭自動(dòng)回縮；內(nèi)置的藥物信息芯片可確保藥物ID和有效期的正確性。以上例子均提示，慢性病患者自我注射器的研發(fā)要以患者需求為導(dǎo)向，充分考慮患者的疾病特性，向著更高層次的便利化、精準(zhǔn)化、生態(tài)化、舒適化、安全化、智能化方向發(fā)展。

1.2.3 其他慢性病

國(guó)外研究者對(duì)自我注射器在多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和偏頭痛治療方面的應(yīng)用也予以了相關(guān)報(bào)道。多發(fā)性硬化癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退行性自身免疫性疾病，迄今為止還沒(méi)有治愈的方法[28]。干擾素β和醋酸格拉默是治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的一線藥物，且通過(guò)皮下或肌肉注射給藥。目前，國(guó)外市面上有兩種先進(jìn)的電子注射設(shè)備用于多發(fā)性硬化癥的治療。一種是注射干擾素β-1a的RebiSmart?，另一種是注射干擾素β-1b的BETACONNECT?。兩種裝置均可調(diào)節(jié)注射速度、深度，并且都具有注射信息提示、注射記錄自動(dòng)儲(chǔ)存和共享的功能。但RebiSmart?帶有一個(gè)大型顯示屏，不利于患者隨身攜帶，也不適用于存在視力障礙的患者；而B(niǎo)ETACONNECT?的纖細(xì)外型可能更便于手部和（或）手臂存在障礙的患者使用[29]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡和偏頭痛患者的自我注射器的設(shè)計(jì)更突出自動(dòng)性。Sheikh等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，一種由彈簧驅(qū)動(dòng)以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化并且?guī)в凶⑸鋭┝恐甘敬翱诘男滦皖A(yù)充式自動(dòng)注射器對(duì)活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者自我注射貝利馬單抗具有良好的適用性、安全性和耐受性。Andre等[31]則比較了偏頭痛患者對(duì)三種舒馬曲坦皮下自動(dòng)注射器的偏好，結(jié)果顯示患者更傾向于選擇操作便捷、攜帶方便、注射聲音小的自動(dòng)注射器。

2 小結(jié)與展望

功能多樣的自我注射器的涌現(xiàn)為需要長(zhǎng)期注射治療的慢性病患者帶來(lái)了福音。目前，通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)和功能的改進(jìn)和升級(jí)，自我注射器已具有很高程度的便捷性和安全性，但由于核心技術(shù)的限制、數(shù)據(jù)共享標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范不統(tǒng)一、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存安全性不佳等問(wèn)題，自我注射器在智能性方面仍具有很大的提升空間[28]。此外，隨著自我注射器功能越來(lái)越多樣化，其生產(chǎn)成本和價(jià)格也隨之升高，大大降低了其普惠性[30]。因此，自我注射器未來(lái)的研究應(yīng)更加注重其智能性和普惠性的提升。