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    線粒體動(dòng)力學(xué)障礙在癌癥中的研究進(jìn)展

    2023-01-02 17:43:43張曉云張亞京胡志達(dá)竇永青
    河北醫(yī)學(xué) 2022年7期
    關(guān)鍵詞:線粒體癌癥動(dòng)力學(xué)

    張曉云, 張亞京, 鐘 艷, 胡志達(dá), 竇永青, 常 奕

    (河北中醫(yī)學(xué)院, 河北 石家莊 050220)

    線粒體被普遍認(rèn)為是細(xì)胞能量生產(chǎn)的“工廠”,在真核細(xì)胞中起著十分重要的作用。有氧條件下,三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)作為細(xì)胞能量的直接來源,大約90%是在線粒體中通過氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)途徑產(chǎn)生,以滿足細(xì)胞對(duì)生物能量需求[1]。此外,大量研究表明線粒體已經(jīng)成為真核細(xì)胞的中心信號(hào)樞紐[2],其功能與所有其他細(xì)胞器密切相關(guān),影響細(xì)胞基因表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、維持Ca2+穩(wěn)態(tài)、參與細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞對(duì)環(huán)境不斷變化的適應(yīng)性等,發(fā)揮重要生物學(xué)作用[3,4]。

    線粒體是高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器,在經(jīng)歷突然內(nèi)源性和外源性刺激或損傷時(shí),通過改變其自身結(jié)構(gòu)滿足細(xì)胞的能量和生理需求,形成一個(gè)活躍的網(wǎng)絡(luò),提示其結(jié)構(gòu)的變化與功能的實(shí)現(xiàn)密不可分。在細(xì)胞內(nèi),線粒體不斷進(jìn)行分裂與融合,從而維持線粒體形態(tài)和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡過程,被稱為線粒體動(dòng)力學(xué)。近年來越來越多研究表明,線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂與癌癥特征密切相關(guān),例如癌癥的耐藥、腫瘤干細(xì)胞的維持、癌癥疾病進(jìn)展等,也成為了癌癥研究的熱點(diǎn)[5,6]。因此,本文通過對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)的概述和線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行總結(jié),旨在為癌癥研究提供新的理論參考。

    1 線粒體動(dòng)力學(xué)概述

    線粒體是由外膜(outer mitochondrial membrane,OMM)、膜間隙、內(nèi)膜(inner mitochondrial membrane,IMM)和基質(zhì)組成的雙膜細(xì)胞器[7]。線粒體兩層膜的結(jié)構(gòu)和功能各不相同。OMM是線粒體信號(hào)的主要平臺(tái)。IMM有許多褶皺,稱為嵴,是電子傳遞鏈組裝和OXPHOS的位點(diǎn),主要涉及線粒體能量轉(zhuǎn)換[8]。此外,由于線粒體中含有氧利用的終端電子受體復(fù)合物IV,生成能量的同時(shí),使得線粒體也成為細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要來源[9]。ROS具有氧化脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)的潛在危害,使線粒體成為代謝性和退行性疾病以及衰老的病因之一。線粒體動(dòng)力學(xué)的兩個(gè)關(guān)鍵方面,取決于線粒體融合和分裂的交替循環(huán)。面對(duì)內(nèi)源性和外源性刺激,線粒體能夠不斷調(diào)整其結(jié)構(gòu)、分布及整體適應(yīng)性,達(dá)到融合和裂變機(jī)制之間的動(dòng)態(tài)平衡。例如,在營(yíng)養(yǎng)缺乏過程中,線粒體融合在一起,形成相互連接的絲狀網(wǎng)絡(luò),以共享前體營(yíng)養(yǎng)、mtDNA、ETC成分,并維持OXPHOS。相反,線粒體分裂產(chǎn)生更小、碎片化的線粒體,這有利于線粒體向高能量需要區(qū)域移動(dòng),或有絲分裂后線粒體向子細(xì)胞均勻分布[10]。因此,線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控的線粒體融合、分裂及二者的動(dòng)態(tài)平衡,決定線粒體形狀、豐度和質(zhì)量。

    1.1線粒體融合:在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,線粒體的融合是由兩種屬于大型GTPases的動(dòng)力蛋白相關(guān)家族成員調(diào)節(jié),分別是位于OMM的MFN1、MFN2和位于IMM的OPA1。MFN1和MFN2雖然具有非常高的同源性和相似的結(jié)構(gòu)組織,但兩種絲裂蛋白具有不同的功能。MFN1和OPA1是融合反應(yīng)的核心成分,而MFN2在融合中的確切作用尚不清楚。有研究表明MFN2參與線粒體-線粒體、線粒體與其他細(xì)胞器(特別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng))的相互作用[11]。由預(yù)測(cè)的GTPase結(jié)構(gòu)域和羧基末端的末端組成最小MFN1晶體結(jié)構(gòu)表明MFN1以GTP依賴的方式二聚形成人工膜聚簇,進(jìn)而拉進(jìn)兩個(gè)毗鄰的線粒體外膜,形成三種不同的同型或異性寡聚物,促進(jìn)OMM融合[12]。對(duì)于全長(zhǎng)MFN1是否也是如此還有待確定。線粒體動(dòng)力學(xué)早期表明OPA1直接參與IMM融合、線粒體DNA維持和嵴形成[13]。有證據(jù)表明,在真核生物中至少存在八種OPA1亞型,每一種亞型都有特定的功能??偟膩碚f,OPA1主要有兩種存在形式長(zhǎng)OPA1(long OPA1protein structure,L-OPA1)和短OPA1(short OPA1protein structure,S-OPA1)。L-OPA1亞型決定了線粒體融合,而S-OPA1亞型參與了線粒體分裂[14,15]。體外研究表明,L-OPA1在膜間建立了兩種類型的相互作用:兩個(gè)不能融合的L-OPA1分子間的同型反式相互作用;L-OPA1和心磷脂之間的異型反式相互作用具有融合能力。與S-OPA1在嵴生物發(fā)生中的作用類似,將S-OPA1添加到反式L-OPA1心磷脂復(fù)合物中增強(qiáng)了膜融合[15]。有研究合理推測(cè)由GTP水解刺激的MFN1激活,MFN1寡聚介導(dǎo)OMM融合孔的協(xié)調(diào)形成,促使OPA1右轉(zhuǎn)螺旋組裝介導(dǎo)的IMM融合,線粒體的融合依賴于L-OPA1和S-OPA1之間的適當(dāng)平衡[16]??傮w而言,OPA1的加工對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)有廣泛的影響,具體不同形式的OPA1功能有待進(jìn)一步探究。

    1.2線粒體分裂:線粒體的分裂主要由動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,DRP1)介導(dǎo),從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到線粒體,與OMM受體結(jié)合,結(jié)合之后DRP1寡聚并驅(qū)動(dòng)剪切。DRP1受體主要包括線粒體裂變因子(mitochondrial fission factor,MFF)、線粒體動(dòng)力學(xué)蛋白49kDa(mitochondrial dynamics protein of 49kDa,MID49)、線粒體動(dòng)力學(xué)蛋白51kDa(mitochondrial dynamics protein of 51kDa,MID51)、線粒體裂變1蛋白(mitochondrial fission 1 protein,F(xiàn)IS1),其中在哺乳動(dòng)物中MFF作用最為突出[17]。通過MID49/MID51-DRP1-GTP復(fù)合物的低溫電鏡分析,對(duì)DRP1介導(dǎo)的剪切機(jī)制有了深入的了解。GTP與DRP1結(jié)合誘導(dǎo)線粒體膜上線性聚合物的形成,并通過與受體的相互作用穩(wěn)定下來。隨后的GTP水解與聚合物縮短有關(guān),聚合物卷曲成內(nèi)徑為16nm的閉合環(huán),在線粒體完全收縮的范圍內(nèi)。也有證據(jù)表明,即使在沒有DRP1受體的情況下,DRP1也可以形成寡聚,但結(jié)構(gòu)研究表明在此情況下,非核苷酸依賴的膜收縮,最終直徑為30-70nm,并不足以驅(qū)動(dòng)整個(gè)線粒體收縮,表明該線粒體完成分裂的過程需要其他DRPs[18]。此外,DRP1是一種必須轉(zhuǎn)移到線粒體以誘導(dǎo)裂變的胞質(zhì)蛋白。這種易位依賴于DRP1的Ser637的磷酸化-去磷酸化。這種由PKA介導(dǎo)的修飾降低了DRP1的GTPase活性,促進(jìn)線粒體融合導(dǎo)致線粒體伸長(zhǎng)。同樣的位點(diǎn)可以被Ca2+依賴的鈣調(diào)磷酸酶去磷酸化,促使線粒體的分裂。也有研究表明線粒體裂變位點(diǎn)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小管緊密相關(guān),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小管與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架共同支持線粒體膜收縮,影響線粒體的分裂[19],表明線粒體分裂的過程比DRP1介導(dǎo)的膜斷裂要復(fù)雜得多。

    2 線粒體動(dòng)力學(xué)障礙與癌癥

    線粒體動(dòng)力學(xué)障礙主要表現(xiàn)線粒體融合與分裂失衡,其特征是線粒體膜電位降低和ROS產(chǎn)生增加,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量生成減少,最終引起線粒體功能和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞。近年來,有研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展與線粒體動(dòng)力學(xué)功能障礙、線粒體自噬細(xì)胞過程之間存在著密切的聯(lián)系[20]。癌細(xì)胞根據(jù)其能量和合成需求來調(diào)節(jié)線粒體的形態(tài),以維持細(xì)胞增殖和遷移,并逃避細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

    2.1線粒體融合障礙與癌癥:MFNs或OPA1功能的改變導(dǎo)致線粒體融合減少,線粒體動(dòng)力學(xué)的平衡轉(zhuǎn)向過度碎片。Zhang等[21]研究表明,MFN1功能缺失觸發(fā)了肝細(xì)胞癌的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,有利于HCC轉(zhuǎn)移和侵襲性。體外實(shí)驗(yàn)表明,敲低MFN1會(huì)重編程葡萄糖代謝,誘導(dǎo)糖酵解途徑。Han等[22]證實(shí)在缺氧情況下,卵巢癌細(xì)胞株SKOV3和PA1中MFN1 mRNA表達(dá)水平下調(diào),導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生增多,導(dǎo)致線粒體分裂融合比增加,卵巢癌細(xì)胞株的順鉑耐藥性增強(qiáng)。隨后,Mdivi-1處理抑制線粒體分裂,抑制了兩種細(xì)胞系對(duì)順鉑的耐藥性。盡管與MFN1相比,MFN2的促融合能力較低,但MFN2與Sirtuin1(SIRT1)被證明參與了胃癌中YAP蛋白的活性的調(diào)節(jié)[23]。在胃癌細(xì)胞株GES-1和AGS的體外實(shí)驗(yàn)表明,MFN2/SIRT1軸不僅有助于促進(jìn)細(xì)胞自噬和抑制caspase-9介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,還能夠促進(jìn)片狀足的形成,促進(jìn)細(xì)胞遷移。同時(shí),MFN2還能顯著抑制胰腺癌細(xì)胞中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白的表達(dá)。此外,MFN2還能抑制胰腺癌細(xì)胞增殖和ROS的產(chǎn)生。Kaplan-Meier曲線評(píng)估顯示,MFN2-胰腺癌的預(yù)后較MFN2+胰腺癌差。

    鑒于OPA1在線粒體形態(tài)和功能調(diào)控中的重要作用,有研究聚焦于其在癌癥中的活性。近期研究表明,在卵巢癌中OPA1水平升高,同時(shí)伴隨線粒體有氧代謝、線粒體數(shù)量增加,線粒體生產(chǎn)的兩個(gè)主要調(diào)控因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1-α(PGC1α)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)表達(dá)增加。Herkenne等[24]首次證明,腫瘤發(fā)育和血管生成也需要OPA1。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中,血管生成刺激引起OPA1表達(dá)反應(yīng),隨后抑制活化B細(xì)胞核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子,最終有利于促血管生成基因的表達(dá)和血管生成,促進(jìn)腫瘤形成和增強(qiáng)腫瘤的侵襲性。此外,OPA1部分介導(dǎo)了withafin A(WA)在乳腺癌細(xì)胞中的抗腫瘤活性。WA處理人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和SUM159后,細(xì)胞色素還原酶(電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅲ)組裝和表達(dá)減少,OPA1表達(dá)量減少,線粒體體積減少,融合減少。

    2.2線粒體分裂障礙與癌癥:Liang等[25]研究表明DRP1在胰腺癌細(xì)胞系和組織樣本中表達(dá)顯著上調(diào),體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)DRP1促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲性,促進(jìn)G1-S期轉(zhuǎn)化和MMP2的表達(dá)。此外,DRP1同時(shí)增加了線粒體分裂的糖酵解活性。Nagdas等[26]證明了胰腺癌細(xì)胞中DRP1缺失,腫瘤細(xì)胞糖酵解正常,線粒體形態(tài)受損,最終導(dǎo)致TCA循環(huán)受損和脂肪酸β氧化受損,在KRas驅(qū)動(dòng)腫瘤模型中具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)。在KRas突變型非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn),DRP1促進(jìn)KRas突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的乳酸利用,抑制ROS產(chǎn)生。Chauhan SS等[27]發(fā)現(xiàn)抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PIM),可顯著增加DRP1蛋白表達(dá)水平和線粒體定位,導(dǎo)致線粒體明顯碎裂,增加線粒體ROS的產(chǎn)生和對(duì)藥物治療的耐藥性。抑制PIM可使非小細(xì)胞肺癌對(duì)化療致敏,并在體內(nèi)外產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤反應(yīng)。Guo等[28]發(fā)現(xiàn)PINCH-1在肺腺癌中高表達(dá),并通過調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)促進(jìn)脯氨酸合成。PINCH-1敲除增加DRP1的表達(dá)和線粒體碎裂,抑制kindlin-2線粒體易位以及與PYCR1的相互作用,從而抑制脯氨酸合成和細(xì)胞增殖。

    3 線粒體功能異常與癌癥

    線粒體代謝和氧化應(yīng)激通常調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)態(tài)。線粒體分裂和融合的比例,以及它們的形態(tài)和分布,可以調(diào)節(jié)各種生物過程,包括能量生產(chǎn)。當(dāng)細(xì)胞受到不良刺激時(shí),線粒體通過融合形成大的線粒體,增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)不良刺激的應(yīng)對(duì)能力。同時(shí),有研究表明腫瘤微環(huán)境中,各種細(xì)胞應(yīng)激會(huì)促進(jìn)線粒體異常分裂,增加ROS的水平,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性,誘導(dǎo)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[29]。線粒體分裂增加和融合減少導(dǎo)致線粒體功能異常通常與癌癥發(fā)生密切相關(guān)。

    3.1線粒體能量代謝異常:線粒體是代謝、生物合成和氧化還原狀態(tài)平衡的生物能量樞紐。癌細(xì)胞的異型性是疾病進(jìn)展和治療失敗的主要原因,這是由于腫瘤干細(xì)胞等功能不同的亞群的存在。OXPHOS是腫瘤干細(xì)胞的主要能源。癌細(xì)胞通常被稱為基質(zhì)的非癌性宿主組織所包圍,基質(zhì)在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。依賴OXPHOS的腫瘤干細(xì)胞可以利用基質(zhì)細(xì)胞釋放的各種代謝物來適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的變化,并為TCA循環(huán)提供原料。Peiris-Pages等[30]研究發(fā)現(xiàn)mDIVI1是線粒體裂變蛋白DRP1的抑制劑,可誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激和有效降低線粒體代謝,抑制乳腺癌細(xì)胞中3D腫瘤球形成能力、細(xì)胞遷移和干細(xì)胞相關(guān)信號(hào),這表明mDIVI1可能被用于治療性消除癌癥干細(xì)胞。miR-125a具有抑制線粒體裂變的能力,有助于細(xì)胞存活。低含量的miR-125a可上調(diào)Mfn2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),導(dǎo)致線粒體分裂失活。通過抑制線粒體分裂導(dǎo)致線粒體碎片減少,保留線粒體膜電位,抑制線粒體通透性過渡孔開放,減少細(xì)胞色素c向細(xì)胞質(zhì)滲漏,降低促凋亡蛋白含量,最終阻斷線粒體相關(guān)凋亡途徑。此外,miR-125a誘導(dǎo)的缺陷線粒體分裂通過促進(jìn)電子傳遞鏈復(fù)合物的活性增強(qiáng)了線粒體依賴的能量代謝。通過保持F-actin平衡,抑制線粒體裂變也有助于PANC-1細(xì)胞的遷移。上述研究表明,線粒體裂變是一個(gè)miR-125a調(diào)控的腫瘤抑制過程,其作用是限制PANC-1細(xì)胞的生存、能量代謝和遷移,這對(duì)胰腺癌治療的新方法具有潛在的意義[31]。

    3.2ROS異常:有報(bào)道稱ROS可驅(qū)動(dòng)腫瘤的啟動(dòng)、轉(zhuǎn)化、增殖和擴(kuò)散[32]。在生理上,ROS水平升高可促進(jìn)突變、原癌基因激活、腫瘤抑制因子失活、代謝刺激、自噬和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、細(xì)胞增殖、存活,以及細(xì)胞對(duì)實(shí)體腫瘤核心不利微環(huán)境的適應(yīng)。胞漿細(xì)胞周期蛋白C與DRP1的酵母同源基因Drp1和Dnm1相互作用,分別促進(jìn)線粒體分裂和應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。體外研究結(jié)果表明,cyclin C通過其第二個(gè)cyclin box結(jié)構(gòu)域與DRP1的GTPase結(jié)構(gòu)域結(jié)合[33]。然而,cyclin C作為實(shí)體腫瘤抑制因子具有促凋亡功能,缺乏cyclin C的MEF細(xì)胞對(duì)順鉑誘導(dǎo)的凋亡具有抗性。通過闡明細(xì)胞周期蛋白C介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)途徑的機(jī)制,進(jìn)一步揭示了S-HAD或H2O2處理不僅導(dǎo)致線粒體碎裂,還增強(qiáng)了線粒體Bax的募集和激活,且這一過程均以細(xì)胞周期蛋白C和線粒體ROS依賴的方式發(fā)生[34]。然而,盡管S-HAD誘導(dǎo)的線粒體碎裂與線粒體超氧化物的產(chǎn)生呈正相關(guān),但S-HAD處理對(duì)細(xì)胞活力沒有顯著影響。因此,該過程涉及轉(zhuǎn)化腫瘤本身、順鉑、S-HAD誘導(dǎo)的線粒體裂變?nèi)N氧化應(yīng)激的協(xié)同作用,超過了凋亡癌細(xì)胞的殺傷閾值。因此,作者可以推測(cè),并不是片段表型本身導(dǎo)致了凋亡過程的激活,而是觸發(fā)最大限度的ROS產(chǎn)生所必需的線粒體形態(tài)的突然變化所引起。

    由于細(xì)胞內(nèi)ROS在腫瘤發(fā)生中的驅(qū)動(dòng)作用,它不僅可以被視為致癌轉(zhuǎn)化的標(biāo)記物,而且可以作為靶向抗癌治療的特異性靶標(biāo)。鑒于在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的不同ROS生成率,確定促氧化癌癥治療窗口,旨在將ROS水平提高到假定閾值以上,可能是殺滅癌細(xì)胞而非正常細(xì)胞的可行治療方式。此外,內(nèi)源性ROS解毒系統(tǒng),經(jīng)常在腫瘤中上調(diào)以逃避細(xì)胞保護(hù)機(jī)制,也被廣泛認(rèn)為是抗癌治療的潛在靶點(diǎn)??傊琑OS是一種有效的腫瘤治療潛在靶點(diǎn)。

    4 小 結(jié)

    由于線粒體形態(tài)學(xué)的變化與重要的細(xì)胞功能密切相關(guān),包括那些在癌癥中改變的功能,因此線粒體動(dòng)力學(xué)的變化對(duì)腫瘤進(jìn)展或?qū)χ委煹哪退幮允种匾S醒芯孔C實(shí)與正常細(xì)胞相比,癌癥組織中線粒體質(zhì)量和超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,包括超微結(jié)構(gòu)不均一、晶體紊亂、線粒體膜改變、基質(zhì)空泡、線粒體腫脹和扭曲[35],但這些觀察結(jié)果的功能含義以及對(duì)癌癥治療的重要性尚不清楚。此外,盡管對(duì)調(diào)節(jié)線粒體融合和裂變的分子機(jī)制以及它們?cè)谀承┌┌Y類型或癌癥相關(guān)情況中的作用有了更多的了解,但對(duì)操縱線粒體動(dòng)力學(xué)機(jī)制的精確了解尚未用于癌癥治療。有效靶向線粒體融合或裂變進(jìn)行治療或使用線粒體形態(tài)作為癌癥生物標(biāo)志物的主要缺陷在于線粒體在不同類型的癌癥或環(huán)境中呈現(xiàn)出環(huán)境依賴的特征。線粒體動(dòng)力學(xué)改變被證明與癌基因介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化和增殖有關(guān),因此確定線粒體形態(tài)的變化是否針對(duì)一系列癌癥突變或癌細(xì)胞,這些變化是否有助于腫瘤進(jìn)展,以及線粒體動(dòng)力學(xué)是否可以有效地靶向治療,有待進(jìn)一步深入探究。

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