非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞肝癌的研究進展

楊榮 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遺傳易感個體由于營養(yǎng)過剩和缺乏運動引起的代謝功能障礙相關脂肪性肝病，隨著肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病(T2DM)的流行，NAFLD現(xiàn)已成為全球慢性肝臟疾病最為常見的病因。亞洲NAFLD患病率在全球處于中上水平，NAFLD累及亞洲1/3以上的成年人口[1]。與北美和西歐患者相比，亞洲NAFLD患者病程短、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及進展期肝纖維化在NAFLD中的比例均可能偏低，合并慢性HBV感染的比例較高。HBV至今仍是亞洲原發(fā)性肝癌高發(fā)的主要原因，75%～85%的原發(fā)性肝癌病例是肝細胞肝癌(HCC)，NAFLD相關HCC的發(fā)生率在亞洲地區(qū)同樣呈上升趨勢[2]。為此，本文綜述亞洲成人NAFLD相關HCC的流行趨勢、危險因素及其篩查和防治對策。

一、NAFLD和HCC的流行現(xiàn)狀

原發(fā)性肝癌是全球第六大惡性腫瘤、第三大最常見惡性腫瘤死亡原因，東亞和東南亞是全球原發(fā)性肝癌的高發(fā)區(qū)，高達73%的原發(fā)性肝癌死亡病例發(fā)生在亞洲。在亞洲，HCC的主要危險因素仍然是慢性病毒性肝炎，特別是HBV感染。然而，隨著時間的推移，慢性HBV和丙型肝炎病毒(HCV)感染的流行率逐漸下降，HBV和HCV感染的發(fā)病率下降則更為顯著，由此導致的HCC發(fā)病率和死亡率在中國、韓國、日本等國家亦呈下降趨勢。然而，亞洲仍是慢性肝臟疾病的高發(fā)地區(qū)，主要是因為NAFLD在亞洲的患病率增長迅速且不斷攀高，從2000年初的25%上升至近年來的34%。隨著亞洲肥胖和糖尿病的大流行，預計2030年NAFLD病例總數(shù)將較2016年增加30%。由于城市化和現(xiàn)代化進程，中國NAFLD發(fā)病人數(shù)增加最快，而韓國和日本由于人口減少其NAFLD的增長最慢[3]。

雖然大多數(shù)患者的NAFLD處于單純性脂肪肝的早期階段，但確有10%～30%的NAFLD患者為NASH，有研究預測2030年中國和日本NASH患病率將分別較2016年增長48%和14%[3]。除非早期發(fā)現(xiàn)并積極治療，否則NASH可通過肝纖維化進展至肝硬化和HCC。約38%～50%的NAFLD相關HCC患者并未經(jīng)歷肝硬化過程。NASH和肝硬化并非肥胖、T2DM患者發(fā)生NAFLD相關HCC的必備條件。

近20年來，亞洲HCC的病因正由病毒因素(慢性HBV和HCV感染)向非病毒因素轉變，后者主要是酒精性肝病和NAFLD。在日本，非病毒因素所致HCC比例從1991年的10.0%上升至2015年的32.5%；在韓國，NAFLD相關HCC的比例從2001～2005年的3.8%上升至2006～2010年的12.2%[4]。有數(shù)據(jù)模型預測，從2016年到2030年，中國大陸、臺灣、香港HCC病例將分別增加82%、85%和65%，日本、新加坡和韓國HCC病例將分別增加44%、80%和80%，為此，NAFLD有可能成為2030年亞洲HCC的首要病因[3]。此外，由于亞洲許多地區(qū)慢性HBV感染和乙型肝炎患者同樣面臨肥胖、代謝綜合征和糖尿病的流行，現(xiàn)癥或既往感染HBV個體發(fā)生NAFLD越來越常見，而合并HBV感染的NAFLD患者更易發(fā)生肝硬化和HCC。

二、NAFLD相關HCC的危險因素

高齡、男性、飲酒、進展期肝纖維化特別是肝硬化是NAFLD患者發(fā)生HCC的重要危險因素。不良生活方式、遺傳易感與表觀遺傳改變、代謝危險因素及腸道微生態(tài)失衡是NAFLD群體發(fā)生HCC的潛在危險因素。

1.不良生活方式

NAFLD是營養(yǎng)過剩和長期久坐不動的生活方式所引起的能量失衡的結果，并由于遺傳易感性而加劇。盡管富裕的代謝性疾病在低收入國家或地區(qū)存在城鄉(xiāng)差距，NAFLD在發(fā)展中國家的農(nóng)村地區(qū)至今仍不普遍，但近20年隨著廣大農(nóng)村地區(qū)居民BMI的不斷增高，超重和肥胖及其相關NAFLD患病率的城鄉(xiāng)差距正在迅速縮小。

一項針對亞洲5個地區(qū)NAFLD患者的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者常有不健康的生活習慣，其中吸煙占3.8%～22.6%；軟飲料攝入占22.6%～62.2%；70%以上未滿足體育活動指南的運動建議；僅不足50%的患者進行了高強度或中等強度的體育鍛煉，患者每周平均坐位時間達42小時[5]。一項針對香港NAFLD患者的研究表明，其飲食質量指數(shù)-國際得分較低，食用的蔬菜、水果和維生素C含量偏低[6]。一項對14項前瞻性研究(包括4項來自日本、韓國和中國臺灣的研究)進行的Meta分析表明，體育活動與原發(fā)性肝癌風險呈負相關，高強度體育鍛煉與低強度體育鍛煉者HCC的風險比為0.75[7]。然而，由于個人生活方式因素間存在復雜的相互關系，很難剖析各種生活方式因素在NAFLD及其相關HCC發(fā)生中的具體作用。

2.遺傳與表觀遺傳因素

基因組學是研究疾病遺傳因素的重要手段，目前基因組學研究已確定一些基因在NAFLD發(fā)生發(fā)展甚至HCC中的作用，如PNPLA3和TM6SF2促進NAFLD和NASH的進展，而HSD17B13則可預防NAFLD的進展[8]。在這些因素中，PNPLA3 rs738409 I148M變異在亞洲人群中最為多見，且PNPLA3突變在東亞黃種人患者中比白種人和黑人患者更常見。一些隊列研究發(fā)現(xiàn)，這些基因多態(tài)性不僅與NAFLD及其肝臟組織病理學嚴重程度相關，而且與HCC風險增加密切相關。一項來自香港的肝臟活檢證實的慢性乙型肝炎隊列研究表明，肝臟脂肪變性和APOC3 rs2854116突變均與慢性乙型肝炎患者隨訪中發(fā)生HCC相關，而APOC3早已被證實是印度人NAFLD的易感基因[9]。一項來自歐洲的多中心隊列研究基于PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7和HSD17B13建立了NAFLD患者和普通人群HCC預測的多基因風險評分的判別模型[8]。盡管這些遺傳標記大多數(shù)在亞洲人群中也已進行了探索，但至今鮮見關于NAFLD相關HCC的研究數(shù)據(jù)[2]。

DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA在HCC領域的研究廣泛，這些表觀遺傳過程也參與了NAFLD的進展。如衰老有利于DNA甲基化，進而促進NAFLD相關HCC的進展[8]。未來應進一步研究表觀遺傳修飾在NAFLD相關HCC中的具體作用。

3.代謝危險因素

肥胖、T2DM、代謝綜合征不但是NAFLD及其伴發(fā)的心血管疾病的重要危險因素，而且與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關。與其他原因所致的HCC患者相比，NAFLD相關HCC患者更容易出現(xiàn)代謝和心血管合并癥[10]。二甲雙胍、阿司匹林、他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑等有可能降低各種類型的慢性肝病患者HCC的發(fā)病風險[11]。控制代謝和心血管危險因素本身及應用的這些藥物在NAFLD伴或不伴其他肝病患者HCC預防及HCC根治術后復發(fā)預防中的作用及機制有待進一步研究闡明。

(1)T2DM：近來亞洲T2DM患病率正在上升，且發(fā)展中國家上升趨勢大于發(fā)達國家，而糖尿病是HCC的獨立危險因素。一項來自中國臺灣的研究表明，糖尿病患者HCC發(fā)病率高于無糖尿病患者(分別為21.0和10.4/10 000人年)；與糖尿病持續(xù)時間為2～5年的患者相比，糖尿病持續(xù)時間6～10年和超過10年的患者HCC調整后的優(yōu)勢比分別為1.8(95%CI0.8～4.1)和2.2(95%CI1.2～4.8)[12]。使用二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、磺酰脲類藥物、胰島素和僅僅飲食對照治療的糖尿病患者的HCC調整優(yōu)勢比分別為0.3(95%CI0.2～0.6)、0.3(95%CI0.1～0.7)、7.1(95%CI2.9～16.9)、1.9(95%CI0.8～4.6)和7.8(95%CI1.5～40.0)[12]，提示血糖控制不佳及應用磺酰脲類藥物和胰島素降糖治療均可能增加HCC的發(fā)病風險[11]。

(2)肥胖癥：肥胖通過增加腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6等促炎細胞因子水平來促進代謝性炎癥和HCC的發(fā)生。一項對普通人群和慢性肝病患者的Meta分析表明，BMI≥25 kg/m2和BMI≥30 kg/m2與原發(fā)性肝癌風險增加相關(相對風險分別為1.48和1.83)[13]。值得注意的是，亞洲人和高加索人的體脂組成不同，在相同BMI的情況下，亞洲人體脂和內臟脂肪含量高于高加索人，而中心性肥胖與NAFLD相關HCC風險又密切相關。因此，亞洲人能夠在較低的BMI和較小的腹圍時發(fā)生代謝功能障礙、NAFLD甚至HCC，內臟脂肪組織過多和中心性肥胖是酒精性肝病和NAFLD患者HCC的危險因素。

(3)代謝綜合征：代謝綜合征是慢性肝病患者HCC的獨立危險因素，其重要組分血脂紊亂和高血壓本身也可能增加HCC的發(fā)病風險。一項1993～2005年的研究顯示，血脂紊亂和高血壓分別增加HCC的發(fā)病風險1.35倍(95%CI1.26～2.45)和2.22倍(95%CI2.04～2.42)[14]。并且，高脂血癥患者可能更易發(fā)生無肝硬化的HCC[15]。具有降脂功能的他汀類藥物不但可安全用于NAFLD和NASH患者，還可預防HCC的發(fā)生。韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物顯著降低慢性HBV感染患者HCC的發(fā)生風險[16]。一項來自挪威、瑞典和奧地利的納入578 700例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓在HCC發(fā)展過程中的相對風險為2.08(95%CI0.95～4.73)[14]。目前亞洲國家鮮見血脂紊亂、高血壓隊列人群HCC發(fā)病風險的數(shù)據(jù)。

4.腸道微生態(tài)失衡

腸肝軸是目前研究的熱點之一，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群在NAFLD相關HCC中發(fā)揮重要作用。腸道菌群多樣性減少、革蘭陰性菌(主要是變形菌門)豐度增加而革蘭陽性菌(主要是厚壁菌門)豐度減少等均是NAFLD發(fā)生和發(fā)展中常見的腸菌紊亂。膳食膽固醇通過誘導小鼠腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的改變(包括雙歧桿菌和擬桿菌水平下降，而Mucispirillum水平增高)，可促進NAFLD相關HCC的發(fā)生[17]。來自米蘭的一項研究發(fā)現(xiàn)，與NASH肝硬化患者相比，NAFLD相關HCC患者腸道Akkermansia和雙歧桿菌水平均較低[18]。

腸道屏障功能障礙參與微生物驅動的NAFLD相關HCC的發(fā)病。一旦腸道屏障被破壞，包括脂多糖在內的細菌和病原體相關分子模式可通過腸道轉運至肝臟，通過激活病原體識別受體和誘導免疫反應誘發(fā)HCC。此外，腸道屏障功能受損后，腸道微生物可易位至肝臟，可能進一步導致肝臟損傷[19]。

氨基酸、短鏈脂肪酸和次級膽汁酸等微生物代謝產(chǎn)物是腸道微生物組和NAFLD相關HCC之間的另一個重要聯(lián)系。例如，腸道微生物酵解三甲基賴氨酸的代謝產(chǎn)物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸，可減少肉堿合成和脂肪酸氧化，進而加劇NAFLD相關HCC的發(fā)病。肝臟中次級膽汁酸脫氧膽酸的增加可能引發(fā)衰老相關的分泌表型，促進各種炎癥和促癌因子的分泌，進而誘發(fā)HCC。因此，靶向腸道菌群及其代謝產(chǎn)物有可能起到預防或治療NAFLD相關HCC的作用。然而至今有關短鏈脂肪酸在NAFLD及其相關并發(fā)癥中豐度和功能的報道仍有爭議[19]。

三、NAFLD相關HCC的管理

盡管無肝硬化的NAFLD患者也可發(fā)生HCC，但絕對風險較低(每年<0.1%)，現(xiàn)有指南均不建議在廣大NAFLD患者中篩查HCC。一項Meta分析結果顯示，NAFLD和肝纖維化程度輕的患者HCC發(fā)病率為0.03/100人每年，而肝硬化患者HCC的發(fā)病率為3.78/100人每年[13]。肝臟活檢確診的NASH相關肝硬化患者應考慮每半年使用超聲監(jiān)測HCC，可考慮聯(lián)合血清甲胎蛋白檢測。對于重度肥胖、不均質性脂肪肝患者，超聲篩查HCC的質量受限，必要時需考慮通過增強CT或MRI篩查HCC。然而，常規(guī)的血液和影像學檢查難以敏感診斷NAFLD相關肝硬化，與慢性病毒性肝炎導致的肝硬化患者相比，NAFLD相關肝硬化人群通常未有效進行HCC的篩查。使用簡單且基于現(xiàn)成參數(shù)的肝纖維化評分有助于發(fā)現(xiàn)進展期肝纖維化或肝硬化患者，從而提高NAFLD患者HCC的篩查和監(jiān)測效果[20]。瞬時彈性檢查的肝臟硬度值>15 kpa伴或不伴血小板計數(shù)減少，高度提示NAFLD患者存在進展期肝纖維化和肝硬化，這些患者應該篩查和定期監(jiān)測HCC[21]。

與其他病因所致的HCC相比，NAFLD相關HCC患者接受治療的可能性更小，因為這類患者常在中晚期發(fā)現(xiàn)，往往年齡大、合并癥較多、心肺功能差。相比于西方國家，亞洲在通過肝葉段切除、肝移植和射頻消融等方式治療HCC方面更為積極，然而亞洲國家并沒有報道NAFLD相關和非NAFLD相關HCC在手術時間、圍手術期失血量和輸血需求等方面的差異，且部分亞洲國家原發(fā)性肝癌術后并發(fā)癥發(fā)生率高于西方國家[22]。酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑[程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑]、化學治療等系統(tǒng)治療通常用于進展期或晚期或復發(fā)性HCC患者。基礎和臨床研究報道，NAFLD相關HCC對免疫檢查點抑制劑的效果不如病毒性肝炎相關HCC，且可能更易出現(xiàn)不良反應。一項納入334例不能切除的亞洲晚期HCC患者(其中21%與HBV、HCV、酒精濫用無關)的研究結果顯示，口服多激酶抑制劑Lenvatinib的總體生存率高于索拉非尼[23]。一項針對133例不能切除的亞洲HCC患者(30%與HBV、HCV無關)的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用阿替利珠單抗(PD-L1抑制劑)和貝伐珠單抗(血管內皮生長因子抑制劑)的總體和無進展生存率也高于索拉非尼[24]。我國一項針對34例未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示，給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案或GEMOX方案治療后，患者的客觀緩解率為26.5%，疾病控制率高達79.4%[25]。遺憾的是，后兩項研究并未對有無NAFLD相關HCC進行區(qū)分或分層分析，目前的證據(jù)表明并存的脂肪肝對慢性乙型肝炎及其相關HCC患者有明顯的不良影響，而有效防治代謝紊亂和脂肪肝有可能降低HBV相關HCC的發(fā)病和復發(fā)風險[2]。

總之，隨著亞洲NAFLD相關HCC發(fā)病率的上升，未來幾年NAFLD相關HCC病例的絕對數(shù)量將超過西方。由于亞洲地區(qū)同時流行慢性病毒性肝炎和代謝性疾病，NAFLD成為該地區(qū)日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，又因腫瘤通常在晚期發(fā)現(xiàn)且合并多種基礎疾病，NAFLD相關HCC的根治面臨巨大挑戰(zhàn)。基于成熟的臨床、遺傳風險因素及肝纖維化特征可指導NAFLD患者HCC的篩查和監(jiān)測，有望早期發(fā)現(xiàn)HCC，而減肥、戒酒、有效防治代謝性疾病則可降低各種類型肝病患者HCC風險，現(xiàn)有的針對NASH治療的新藥研發(fā)需關注有無降低HCC和肝外惡性腫瘤的潛在獲益，當前需要加強NAFLD相關HCC治療和預防復發(fā)的臨床研究。