無痛消化內(nèi)鏡診療中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用的研究進展

孫雪梅,湯黎黎，鐘薇薇,劉學勝

近年來，隨著消化內(nèi)鏡診療的迅猛發(fā)展，患者對醫(yī)療服務(wù)要求的不斷提高，對無痛消化內(nèi)鏡診療的舒適需求也日益增加。近期研究[1]表明，κ受體激動藥對內(nèi)臟痛具有很好的鎮(zhèn)痛作用，其與鎮(zhèn)靜藥配伍適用于消化內(nèi)鏡診療，可提供更好的麻醉效應(yīng)并提高蘇醒質(zhì)量。筆者針對這些鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的最新研究予以綜述，為臨床的應(yīng)用提供更多參考。

1 靜脈鎮(zhèn)靜藥

門診無痛診療中常使用的靜脈麻醉鎮(zhèn)靜藥主要包括丙泊酚、依托咪酯、苯二氮卓類藥物咪達唑侖和瑞馬唑侖、右美托咪定和氯胺酮等，每種藥物都具有其獨特的優(yōu)勢和相關(guān)的不良反應(yīng)，麻醉醫(yī)生應(yīng)熟練掌握其藥理特征，針對不同的患者選用合適的鎮(zhèn)靜方案。

1.1 丙泊酚 丙泊酚作為一種超短效靜脈鎮(zhèn)靜藥，具有起效迅速、半衰期短、蘇醒快等特點，是無痛消化內(nèi)鏡診療使用的主要麻醉鎮(zhèn)靜藥物[2]。但其對心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)均有明顯的抑制作用，特別在具有基礎(chǔ)病如高血壓、肺部疾病等患者中表現(xiàn)更為突出[3]。有研究[4]表明，在胃鏡聯(lián)合腸鏡檢查中，丙泊酚靶控給藥與恒速給藥方式相比，患者恢復時間明顯縮短，低血壓、心動過緩和低氧血癥的發(fā)生率均明顯降低，故采用靶控輸注丙泊酚可提供更穩(wěn)定的血流動力學和呼吸狀態(tài)，縮短復蘇時間，增加周轉(zhuǎn)率。丙泊酚藥代動力學參數(shù)還受患者的身體質(zhì)量指數(shù)、健康狀態(tài)、年齡等影響，故臨床建議高齡、合并癥多的高?；颊邞?yīng)適當減少其使用劑量，采用階梯式靶控誘導方式更為合理。丙泊酚為一種脂溶性鎮(zhèn)靜藥，靜脈注射痛的發(fā)生率可高達90%，其單獨使用鎮(zhèn)痛不足，可能會引起患者煩躁及體動，影響內(nèi)鏡醫(yī)師操作，增加患者損傷隱患。

環(huán)泊酚是中國學者自主研發(fā)的靜脈麻醉藥，是在丙泊酚化學結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入環(huán)丙基，形成手性結(jié)構(gòu)，增加立體效應(yīng)，從而增加與γ-氨基丁酸A型受體(GABAA受體)的親和力。環(huán)泊酚注射痛發(fā)生率低、起效更快，呼吸抑制和呼吸暫停的發(fā)生率均顯著低于丙泊酚，其更能滿足患者對舒適化診療的需求，但其應(yīng)用價值仍需進一步探究[5]。

1.2 依托咪酯 依托咪酯是一種短效鎮(zhèn)靜催眠藥，對呼吸和血流動力學影響較小，不釋放組胺，適用于血流動力學不穩(wěn)定、支氣管痙攣、高齡等患者。在無痛超聲胃鏡(endoscopic ultrasound，EUS)診療中，依托咪酯初始劑量0.1 mg/kg，以0.05 mg/kg滴定維持。與丙泊酚相比，可減少呼吸抑制的發(fā)生率，具有更好的鎮(zhèn)靜效果，尤其在深度鎮(zhèn)靜時，其呼吸抑制發(fā)生率更低[6]。但是依托咪酯靜脈注射時會引起肌陣攣，可與丙泊酚聯(lián)合使用，能抑制其肌陣攣，亦能減輕丙泊酚注射痛，在臨床中也得到廣泛應(yīng)用[7]。

1.3 苯二氮卓類藥物 苯二氮卓類藥物是一類作用于中樞GABA受體，產(chǎn)生中樞性抑制效應(yīng)，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮等作用，對呼吸和心血管系統(tǒng)影響較小，無痛診療中主要使用的是短效類咪達唑侖和超短效類瑞馬唑侖。咪達唑侖在各類新型鎮(zhèn)靜藥面世前，是無痛消化內(nèi)鏡檢查的首選麻醉藥，但因其鎮(zhèn)靜深度不足，且恢復時間過長，其在無痛診療中的應(yīng)用逐漸減少。有研究[8]表明，在兒童進行無痛胃鏡檢查前30 min，口服0.5 mg/kg咪達唑侖可明顯降低丙泊酚使用量、更易建立靜脈通道、患兒的舒適度更高,具有明顯的安全優(yōu)勢。瑞瑪唑侖是一種新型的鎮(zhèn)靜藥，起效和代謝速度均快，其具有不依賴P450酶代謝、代謝產(chǎn)物無活性、對呼吸循環(huán)抑制輕等優(yōu)點，臨床應(yīng)用前景良好[9-10]。在第三期無痛腸鏡檢查中[11]，使用5 mg瑞馬唑侖與1.5 mg/kg丙泊酚進行比較，在瑞馬唑侖組內(nèi)鏡操作成功率可達到96.91%，鎮(zhèn)靜時間較長，但患者蘇醒時間和離院時間無明顯差異，而低血壓和呼吸抑制的發(fā)生率明顯降低。針對ASAIII/IV高風險患者，瑞馬唑侖初始劑量為1.0 mg，逐漸遞增1.25～2.5 mg，最多重復4次，使改良警覺鎮(zhèn)靜評分(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation,MOAA/S評分)≤3分，其安全性和高效性與低危ASA患者相似[12]。目前在無痛腸鏡檢查中，瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜效果并不劣于丙泊酚，且具有更好的耐受性，是一種較為理想的鎮(zhèn)靜藥物，逐漸應(yīng)用于無痛消化內(nèi)鏡診療。

1.4 右美托咪定 右美托咪定是一種新型的高選擇性α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用。動物實驗表明，右美托咪定主要作用于腦內(nèi)藍斑核，對皮層與皮層下的聯(lián)系不產(chǎn)生影響，故其鎮(zhèn)靜作用可被喚醒，被稱為“喚醒鎮(zhèn)靜劑”，最早應(yīng)用于顱內(nèi)腫瘤手術(shù)神經(jīng)功能的評估[13]。在無痛結(jié)腸鏡檢查中[14]，0.3 μg/kg右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼泵注效果良好，且患者在術(shù)中可被喚醒，并能自行更變檢查所需體位，此配伍方式尤其適用于肥胖、腸鏡操作困難的患者。在一項回顧性研究中[15]，右美托咪定聯(lián)合苯二氮卓類藥可增強鎮(zhèn)靜效果，降低患者過度體動反應(yīng)的發(fā)生率，提高內(nèi)鏡下逆行膽管造影術(shù)(endoscopicretrograde cholangiopancreatography，ERCP)完成率。

1.5 氯胺酮 氯胺酮是唯一一種兼有意識消失、鎮(zhèn)痛和遺忘作用的麻醉藥，具有無呼吸抑制的優(yōu)點，在小兒麻醉中應(yīng)用較為廣泛。在一項老年無痛胃腸鏡研究[16]中，比較0.1 μg/kg舒芬太尼、0.4 μg/kg右美托咪定和0.4 mg/kg氯胺酮，均聯(lián)合丙泊酚鎮(zhèn)靜，維持Ramsay鎮(zhèn)靜評分(RSS)≥5分，低于5分或出現(xiàn)體動時，需追加丙泊酚0.25 mg/kg，結(jié)果氯胺酮組丙泊酚用量最少、圍術(shù)期MAP和HR最平穩(wěn)、低氧血癥發(fā)生率最低，故0.4 mg/kg氯胺酮聯(lián)合丙泊酚可提供穩(wěn)定的血流動力學和呼吸狀態(tài)。艾司氯胺酮[17-18]即右旋氯胺酮，其具有藥效更強、氣道分泌物少、蘇醒更快、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)輕等優(yōu)點，對神經(jīng)病性疼痛和阿片類藥物耐受性具有一定的治療作用，故在臨床上也有一定范圍的應(yīng)用。

2 靜脈鎮(zhèn)痛藥

目前應(yīng)用于無痛消化內(nèi)鏡診療的靜脈鎮(zhèn)痛藥主要包括阿片類藥物、非甾體類鎮(zhèn)痛藥等。

2.1 阿片類藥物 阿片受體是一類主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的立體特異性受體，阿片類藥物是自然生成的、半合成的通過與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)的一類藥物，常用于無痛診療的阿片類藥物主要有芬太尼家族(芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼)、κ受體激動劑(納布啡、地佐辛)和羥考酮等。

2.1.1 芬太尼家族藥物 芬太尼起效時間短、代謝速度較快，鎮(zhèn)痛作用時間約30 min。在無痛消化內(nèi)鏡診療中，成人初始負荷劑量50～100 μg，可在2～5 min后追加50 μg直到達到理想的輕、中度鎮(zhèn)痛水平。舒芬太尼是目前鎮(zhèn)痛效應(yīng)最強的阿片類藥物，其代謝產(chǎn)物也具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，常用劑量為0.05～0.2 μg/kg。與芬太尼相比，舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚具有更好的鎮(zhèn)痛效果，血流動力學更加穩(wěn)定，安全性相對更高。阿芬太尼屬于超短效阿片類藥物，靜脈注射后大約90s效應(yīng)室濃度可達到峰值，維持時間約15 min，治療指數(shù)約為芬太尼的4倍，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的15倍[19]，其主要通過體內(nèi)CYP3A酶代謝，產(chǎn)物均無藥理活性。在無痛診療中，靜脈注射10～20 μg/kg阿芬太尼可產(chǎn)生強效、持續(xù)時間短的鎮(zhèn)痛作用，其與丙泊酚聯(lián)合使用，可減少丙泊酚使用劑量、縮短蘇醒時間、提高醫(yī)患滿意度。瑞芬太尼是一種新型的超短效阿片類藥物，注射后可迅速被非特異性酯酶水解，不經(jīng)過肝腎代謝，其能有效抑制上呼吸道自主神經(jīng)反射，長期輸注無藥物蓄積作用，目前已應(yīng)用于無痛消化內(nèi)鏡診療[20]。

2.1.2 κ受體激動劑 目前臨床上主要使用的κ受體激動劑為納布啡、地佐辛，臨床試驗表明[21]，κ受體激動劑具有很好的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用，更適合用于無痛消化內(nèi)鏡診療。納布啡幾乎無心血管作用，呼吸抑制作用輕，且具有天花板效應(yīng)。在無痛胃鏡診療[22]中，靜脈給予0.1 mg/kg納布啡可有效降低丙泊酚注射痛，并減少其使用劑量。Deng等[23]學者在無痛結(jié)腸鏡中分別使用劑量為0.1 mg/kg、0.15 mg/kg和2.0 mg/kg納布啡與0.1 μg/kg舒芬太尼比較，結(jié)果表明，劑量為0.1～0.15 mg/kg納布啡與0.1 μg/kg舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用相似，呼吸抑制發(fā)生率較低，而惡心發(fā)生率高于舒芬太尼，但可被止吐藥有效治療。地佐辛對κ受體完全激動，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，同時又部分拮抗μ受體，對呼吸抑制作用輕，0.05 mg/kg地佐辛聯(lián)合丙泊酚，可減少無痛胃腸鏡檢查患者體動次數(shù)，增強鎮(zhèn)痛效果，縮短蘇醒時間，提高復蘇質(zhì)量[24]。

2.1.3 羥考酮 羥考酮是一種新型雙阿片受體激動劑，可同時激動μ和κ受體，具有良好內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用，且不影響呼吸和胃腸蠕動，較適用于無痛消化內(nèi)鏡診療。在一項食管靜脈曲張內(nèi)鏡下注射硬化劑治療的研究[25]中，使用0.125 mg/kg羥考酮聯(lián)合0.1 mg/kg咪達唑侖具有較好的鎮(zhèn)痛作用，內(nèi)鏡醫(yī)師及患者的滿意度高，且不良反應(yīng)少。

2.2 非甾體類鎮(zhèn)痛藥物 非甾體類鎮(zhèn)痛藥是一類通過抑制前列腺素合成-環(huán)氧化酶而減少前列腺素的合成，并削弱引起痛感受器的增敏和緩激肽、5-HT的致痛效應(yīng)。氟比洛芬酯具有具靶向鎮(zhèn)痛作用，對呼吸和血流動力學無影響，超前給藥可提高患者的痛閾。靜脈給予50 mg氟比洛芬酯復合丙泊酚用于無痛結(jié)腸鏡檢查中，鎮(zhèn)痛效果與舒芬太尼相等[26]。帕瑞昔布鈉是選擇性COX-2抑制藥，對COX-1無抑制作用，故不增加胃腸不良反應(yīng)和出血時間，可安全應(yīng)用于ESD手術(shù)的術(shù)前鎮(zhèn)痛，無嚴重不良反應(yīng)，利于術(shù)后快速康復[27]。

3 其他

丙泊酚因起效快、作用時間短、蘇醒快，有很好的鎮(zhèn)靜效果，具有注射痛和劑量依賴性心血管反應(yīng)，但其鎮(zhèn)痛作用并不理想，臨床中常采用多種藥物配伍，增加麻醉效應(yīng)，降低不良反應(yīng)。小劑量的芬太尼/舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案在無痛診療中已廣泛應(yīng)用[28]，可提供有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用、降低圍術(shù)期不良反應(yīng)的發(fā)生率、增加醫(yī)患滿意度、縮短蘇醒時間。

利多卡因是一種酰胺類中效局麻藥，可有效減輕甚至消除丙泊酚注射痛[29]。有研究[30]表明，在ERCP深度鎮(zhèn)靜中，靜脈給予利多卡因負荷劑量1.5 mg/kg，持續(xù)劑量2 mg/(kg·h)，可有效降低丙泊酚使用量，減少術(shù)中患者不自主運動頻率，縮短恢復時間，提高內(nèi)鏡醫(yī)師的滿意度。利多卡因因成本低、使用方便、效果確切等優(yōu)點，故是無痛診療中用于減輕丙泊酚注射痛的首選藥物。

藥物的聯(lián)合使用可在發(fā)揮各自優(yōu)勢的同時，降低單一藥物劑量從而減少相關(guān)的不良反應(yīng)，并且可以改善患者術(shù)后恢復質(zhì)量及提高患者的滿意度等。除了上述介紹的丙泊酚與依托咪酯、咪達唑侖配伍外，對于時間較長且復查的無痛診療技術(shù)如EUS、ESD、ERCP等，常使用小劑量右美聯(lián)合丙泊酚及瑞芬太尼泵注，可提供良好的手術(shù)條件、維持穩(wěn)定的血流動力學、改善蘇醒質(zhì)量、提高患者滿意度等。研究[31]表明,瑞馬唑侖作為新型超短效鎮(zhèn)靜藥，在無痛胃鏡診療中,與丙泊酚和舒芬太尼聯(lián)合使用較丙泊酚聯(lián)合舒芬太尼具有更好的麻醉效果、血流動力學較穩(wěn)定、相關(guān)不良反應(yīng)較少。阿芬太尼因其具有鎮(zhèn)痛和抗焦慮效應(yīng)，與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用可提高無痛結(jié)腸鏡患者的恢復質(zhì)量和安全性[32]，在臨床中值得推廣。納布啡具有良好的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用，且對呼吸循環(huán)抑制作用輕，聯(lián)合丙泊酚使用在無痛診療中也廣受歡迎。

針對特殊人群，應(yīng)詳細了解其生理病理特征，制定個體化麻醉方案。老年患者因全身生理代償功能降低，且可能合并多種疾病，對麻醉的耐受能力顯著降低。而丙泊酚的副作用與給藥方式密切相關(guān)，故階梯式靶控的給藥方式更合適老年患者，可精確控制藥物濃度并顯著降低不良反應(yīng)。丙泊酚的衍生物-環(huán)泊酚可明顯降低患者的注射痛和提高患者的滿意度，但其在老年無痛診療中的應(yīng)用仍需要更多的臨床研究予以驗證。依托咪酯具有穩(wěn)定血流動力學的優(yōu)勢，1.0%丙泊酚10 mL與0.2%依托咪酯5 mL混合(容積比為2∶1)在不影響患者呼吸功能的同時減少不良反應(yīng)，且安全有效，在臨床中值得推廣應(yīng)用[7]。瑞馬唑侖[33]對呼吸、血流動力學無顯著影響，無明顯心肌抑制作用，且對認知功能障礙影響較輕，更適合用于老年患者，但仍需要更多的臨床研究以不斷優(yōu)化給藥方案。

小兒患者因生理解剖的特殊性，尤其應(yīng)注重呼吸道的管理，術(shù)前訪視時應(yīng)關(guān)注患兒牙齒有無松動、扁桃體腺樣體有無腫大以及心肺功能情況等。針對不能配合的小兒患者可使用氯胺酮(3～4 mg/kg)或右旋氯胺酮(2.5 mg/kg)肌內(nèi)注射，待患兒入睡后建立靜脈通道，必要時可持續(xù)泵注維持，但應(yīng)注意口咽分泌物增加、喉痙攣等情況的發(fā)生。研究表明[34]，小兒患者在消化內(nèi)鏡檢查前，口服咪達唑侖可增強患兒的配合度，降低靜脈麻醉藥物的劑量，且具有明顯的安全優(yōu)勢，在臨床中應(yīng)用較為廣泛。右美托咪定(1～2 μg/kg)滴鼻可有效提高患兒的配合度，并顯著降低患兒蘇醒期躁動的發(fā)生率，適用于不配合且診療時間較長的患兒[35]。若患兒配合，也可使用七氟醚誘導后開放靜脈，以丙泊酚持續(xù)泵注維持完成診療。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，小劑量阿片類藥物聯(lián)合丙泊酚是目前短小無痛胃腸鏡診療主要使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案；高齡、血流動力學不穩(wěn)定患者，依托咪酯具有血流動力學更平穩(wěn)的優(yōu)勢，其聯(lián)合丙泊酚使用效果更佳；肥胖、腸鏡操作困難的患者，右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼可提供術(shù)中喚醒技術(shù)；新開展EUS、ERCP、ESD等復雜的診療技術(shù)，右美托咪定聯(lián)合小劑量瑞芬太尼和丙泊酚，能提供更好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果；新藥環(huán)泊酚、瑞馬唑侖、艾司氯胺酮等的出現(xiàn)，降低了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提高了無痛診療的舒適性和安全性，但仍需進一步探究，為臨床使用提供更多參考依據(jù)。