支氣管肺發(fā)育不良的防治研究進(jìn)展

卓飛翔，陳信

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。近年來(lái)，隨著相關(guān)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，小早產(chǎn)兒的存活率明顯提高，但BPD的發(fā)生率也隨之升高。國(guó)外報(bào)道顯示，在出生體重低于1500克的早產(chǎn)兒之中，至少有四分之一患有BPD[1]。BPD的發(fā)生率隨著早產(chǎn)兒胎齡和出生體重的降低而升高。有對(duì)BPD發(fā)生率進(jìn)行的研究[2]顯示，胎齡<28、28～3l、32-34周BPD發(fā)生率分別為51.7%、24.8%、5.1%；出生體重<1 000、1 000～1 249、1 250～1 500 g BPD發(fā)生率分別為62.3%、25.9%、17.3%。且BPD有著較高的病死率，有研究[3]顯示輕度BPD死亡率5%，中重度BPD患兒的死亡率高達(dá)19%。此外，BPD早產(chǎn)兒出院時(shí)易發(fā)生宮外發(fā)育遲緩，嬰兒期易發(fā)生肺炎及喘息，運(yùn)動(dòng)發(fā)育亦落后于非BPD患兒[4]。BPD不僅影響著早產(chǎn)兒的生存還影響預(yù)后。然而，目前尚缺乏治療BPD特別有效的方法。如何能夠更好地防治早產(chǎn)兒BPD？這嚴(yán)重困擾著臨床醫(yī)生。近年來(lái)，BPD的防治在多個(gè)領(lǐng)域取得了一定的成果，因此本文做一簡(jiǎn)要地概述，以期為臨床醫(yī)生防治BPD提供參考。

1 母乳喂養(yǎng)

母乳不僅含有豐富的營(yíng)養(yǎng)成分(如蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪等)，而且含有大量的免疫活性物質(zhì)，但是這些免疫活性物質(zhì)在巴氏消毒或冷凍新鮮母乳的過(guò)程中會(huì)減少[5]。而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)新鮮母乳對(duì)患兒死亡率沒(méi)有影響，新鮮母乳組(每天喂食1次新鮮母乳)和對(duì)照組之間的患兒死亡率相似。而新鮮母乳組中出現(xiàn)敗血癥或BPD的嬰兒明顯少于對(duì)照組。證明新鮮母乳喂養(yǎng)可以減少BPD的發(fā)生[5]。

2 呼吸支持

早產(chǎn)兒用氧應(yīng)有嚴(yán)格要求，低氧會(huì)對(duì)腦組織造成損傷并使患兒的病死率增加，而高氧可導(dǎo)致肺部損害，增加BPD的發(fā)生。因此，在氧療過(guò)程中既要滿(mǎn)足患兒的用氧需求，又要盡可能避免并發(fā)癥的發(fā)生。Saugstad等[6]根據(jù)研究結(jié)果建議，胎齡小于28周的早產(chǎn)兒從出生到糾正胎齡滿(mǎn)36周的目標(biāo)血氧飽和度(SPO2)應(yīng)控制在90%～94%(報(bào)警上下界限分別為95%和89%)。早產(chǎn)兒若需機(jī)械通氣，當(dāng)選擇常頻通氣時(shí)，應(yīng)使用目標(biāo)潮氣量通氣，可能會(huì)降低BPD的發(fā)生率[7]。高頻通氣常作為常頻通氣治療失敗后的補(bǔ)救性措施，其有可能降低BPD發(fā)生的作用日趨受到重視，但尚缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于存在呼吸問(wèn)題的早產(chǎn)兒來(lái)講，無(wú)創(chuàng)通氣是其管理的最佳呼吸支持策略，而其對(duì)患兒肺損傷較小，如果病情允許，可以取代有創(chuàng)機(jī)械通氣治療RDS等新生兒呼吸系統(tǒng)疾病。并且其在RDS中的早期應(yīng)用，可以降低需要機(jī)械通氣氣管插管的概率，從而減少肺部并發(fā)癥，降低新生兒死亡率[8]。并有研究[9]表明，經(jīng)鼻間歇正壓通氣(nasal intermittentpositive pressure ventilation，NIPPV)相對(duì)來(lái)講可以降低需要機(jī)械通氣氣管插管的概率，但還是不能證明其可以降低BPD的發(fā)生可能。其他無(wú)創(chuàng)通氣模式與CPAP相比，目前亦無(wú)證據(jù)顯示能降低BPD的發(fā)生。

3 肺表面活性物質(zhì)

傳統(tǒng)肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)療法系通過(guò)氣管插管機(jī)械通氣注入肺部完成，呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷等并發(fā)癥較高。近十年來(lái)，多采用PS給藥，以減少肺損傷。近年來(lái)，學(xué)者們研究如何能夠優(yōu)化PS的使用，如采用無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的方式完成PS給藥，以進(jìn)一步減輕肺損傷。其中，有兩個(gè)相似的研究取得了進(jìn)展。第一種研究系LISA[侵入性較小的PS應(yīng)用(less invasive surfactant application protocol)]技術(shù)，在經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣NCPAP(nasal continuous positive airway pressure)同步應(yīng)用下使用喉鏡將細(xì)軟導(dǎo)管置于氣管內(nèi)，并完成PS注入[10]。第二種研究系MIST[微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)(minimal invasive surfactant)]技術(shù)，去除NCPAP的面罩或鼻塞，在喉鏡直視下將細(xì)導(dǎo)管置于氣管內(nèi)完成PS給藥[11]。Herting等[12]通過(guò)進(jìn)行兩年的臨床對(duì)比觀察LISA干預(yù)組與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)照組在體重、長(zhǎng)度或神經(jīng)發(fā)育結(jié)果(Bayley II評(píng)分)方面的影響，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明并沒(méi)有顯著的差異，這項(xiàng)技術(shù)是安全的。另外有研究[13-14]表明，LISA技術(shù)治療RDS可顯著降低機(jī)械通氣及BPD的發(fā)生率。若臨床醫(yī)師有相關(guān)的技術(shù)能力，在遇到有自主呼吸并接受NCPAP治療的早產(chǎn)兒時(shí)應(yīng)先選擇LISA技術(shù)相關(guān)操作給藥。

4 糖皮質(zhì)激素

關(guān)于糖皮質(zhì)激素防治 BPD的研究已有30余年歷史，而糖皮質(zhì)激素主要能起到減輕炎癥的作用來(lái)減少BPD的發(fā)生。但是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，在用于BPD的防治方面一直飽受爭(zhēng)議。近年來(lái)，不斷有研究嘗試采用局部給藥的方式防治BPD，同時(shí)降低應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)的發(fā)生，如單純吸入糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合PS氣管內(nèi)給藥。但迄今為止，生后早期吸入糖皮質(zhì)激素防治BPD的有效劑量尚不明確[15]。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究[16]顯示，早期接受吸入布地奈德防治BPD的早產(chǎn)兒在2歲時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率與安慰劑組患兒無(wú)顯著差異，但其死亡率較高。Onland等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)使用氫化可的松的嬰兒與隨機(jī)使用安慰劑的嬰兒在7～14 d時(shí)，在BPD的發(fā)生結(jié)局方面沒(méi)有顯著差異，因此吸入型糖皮質(zhì)激素防治BPD的有效劑量以及糖皮質(zhì)激素的種類(lèi)和安全性仍需進(jìn)一步研究。

5 咖啡因

近年來(lái)，咖啡因在BPD防治中的應(yīng)用研究越來(lái)越受到關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[18]顯示，咖啡因呈現(xiàn)出一種高效的抗氧化劑的特點(diǎn)，能調(diào)節(jié)高氧誘導(dǎo)的肺氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)BPD發(fā)揮保護(hù)作用。也有臨床研究[19]顯示，早期使用咖啡因治療可降低極低出生體重兒BPD的發(fā)生率。有文獻(xiàn)[20]通過(guò)臨床試驗(yàn)證明，早期預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸咖啡因預(yù)防AOP有助于降低細(xì)胞因子水平，特別是IL-6和IL-8，從而降低BPD的發(fā)生率, 而Chen等[21]探究咖啡因?qū)π律鷥焊哐醴螕p傷小鼠炎癥和肺發(fā)育的影響，結(jié)果表明產(chǎn)后給藥咖啡因可以改善產(chǎn)后的肺損傷，提供了咖啡因預(yù)防高氧肺損傷的新機(jī)制，為咖啡因治療BPD嬰兒提供了必要的證據(jù)。這表明咖啡因在BPD中可能有較好的治療作用，其相關(guān)的防治值得做進(jìn)一步的研究。

6 孟魯司特鈉

孟魯司特鈉(montelukast，MK)是一種具有代表性的白三烯受體拮抗劑。白三烯(leukotrienes，LTs)則是由肺部多種細(xì)胞產(chǎn)生的炎性脂質(zhì)介質(zhì)，被認(rèn)為在BPD的發(fā)生過(guò)程有一定作用。理論上MK可通過(guò)抑制LTs的產(chǎn)生以阻止炎癥細(xì)胞的涌入，從而改善肺損傷。有研究[22]通過(guò)建立小鼠BPD模型和高氧誘導(dǎo)肺細(xì)胞損傷模型并用MK治療，揭示了MK可通過(guò)抑制炎癥、氧化應(yīng)激和肺細(xì)胞凋亡的機(jī)制，對(duì)高氧誘導(dǎo)的小鼠BPD具有保護(hù)作用。近年來(lái)，Rupprecht等[23]首次將具有抗炎作用的非激素類(lèi)藥物MK用于早產(chǎn)兒重度BPD的治療，發(fā)現(xiàn)MK顯著提高患兒生存率并縮短機(jī)械通氣時(shí)間和較低的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。MK首次治療早產(chǎn)兒重度BPD取得了成功。Kim等[24]研究顯示，在早產(chǎn)兒生后早期應(yīng)用MK不能減少中、重度BPD的發(fā)生，但也沒(méi)有明顯的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生。國(guó)內(nèi)有關(guān)MK治療早產(chǎn)兒BPD的研究[25]顯示，MK與地塞米松臨床療效等同，但不良反應(yīng)明顯減少，有一定的安全性。并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了研究[26]，結(jié)果表明確實(shí)有一定的作用。顯示出MK在治療BPD方面顯示出良好的應(yīng)用前景，但目前研究證據(jù)較少。因此，MK在臨床推廣應(yīng)用前仍需進(jìn)一步研究證據(jù)的支持。

7 阿奇霉素

BPD的發(fā)生與炎癥損傷有著密切的關(guān)聯(lián)，故理論上具有抗炎作用的阿奇霉素對(duì)BPD的防治可能有一定的效果。很早之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，阿奇霉素治療可提高BPD動(dòng)物模型的生存率，減少肺氣腫改變，降低IL-6水平[27]。但有關(guān)阿奇霉素防治BPD的高質(zhì)量臨床研究并不多。近年來(lái)有國(guó)外臨床研究[28]顯示，在孕母出現(xiàn)羊膜內(nèi)感染高風(fēng)險(xiǎn)的患者使用阿奇霉素之后可以顯著減少患兒BPD的發(fā)生，并可以減少患兒機(jī)械通氣的時(shí)間。而在家屬已在治療期間簽署知情同意書(shū)的前提下，國(guó)內(nèi)亦有對(duì)NICU的已治療后的患兒回顧性研究[29]顯示，阿奇霉素與布地奈德共同應(yīng)用可以降低早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究[30]顯示，選擇性地產(chǎn)前和產(chǎn)后對(duì)感染的孕母使用阿奇霉素治療解脲支原體定植被認(rèn)為是控制患兒BPD發(fā)展的有效方法。并有臨床對(duì)照試驗(yàn)亞組分析結(jié)果表明[31]，在家屬已簽署知情同意書(shū)的前提下，對(duì)比發(fā)現(xiàn)阿奇霉素組下呼吸道支原體定植嬰兒的生理無(wú)BPD生存率50%顯著高于安慰劑組的18%，這說(shuō)明其在BPD之中有一定的作用，但目前缺乏足夠充分的研究，不確定其如何用于BPD的防治，還需要進(jìn)一步的探索。

8 肺血管擴(kuò)張劑

肺血管疾病和肺動(dòng)脈高壓參與BPD的發(fā)病機(jī)制和病理生理過(guò)程，對(duì)早產(chǎn)兒BPD的預(yù)后有重要影響[32]。肺動(dòng)脈高壓與BPD的高死亡率有關(guān)，特別是需要機(jī)械通氣的重癥患兒[32]。理論上，控制BPD的肺動(dòng)脈高壓可以緩解BPD患兒的病情。新生兒肺動(dòng)脈高壓常用的與治療相關(guān)的肺血管擴(kuò)張劑有吸入性NO和西地那非兩種。近年來(lái)研究[33]顯示，吸入性NO具有抗炎和抗纖維化作用，但對(duì)BPD的存活率沒(méi)有影響，西地那非亦并不能持續(xù)改善BPD患兒的呼吸評(píng)分[34]。目前尚沒(méi)有證據(jù)表明，肺血管擴(kuò)展劑可以防治BPD。一項(xiàng)與支氣管肺發(fā)育不良相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓研究[35]顯示在患有BPD的嬰兒中ICAM-1水平較高，與其嚴(yán)重程度相關(guān)，ICAM-1可用作BPD及其嚴(yán)重程度診斷的特定生物標(biāo)志物?？梢詮南嚓P(guān)方面來(lái)做進(jìn)一步的研究。

9 干細(xì)胞移植

在干細(xì)胞家族之中有眾多的種類(lèi)，其中間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSC)由于其易分離、擴(kuò)增能力強(qiáng)、明顯的易分化潛能以及在不同損傷模型的多效型而成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。Chang等[36]采用MSC移植治療BPD的I期臨床試驗(yàn)顯示，MSC可降低早產(chǎn)兒氣道中IL-6、IL-8、MMPs-9、TNF-α和TGF-β水平，減輕BPD的嚴(yán)重程度，未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性良好。Ahn等[37]對(duì)上述I期臨床試驗(yàn)的患兒進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪研究顯示，MSC移植治療早產(chǎn)兒BPD是安全的，患兒的呼吸、生長(zhǎng)及神經(jīng)發(fā)育并沒(méi)有受到不良影響。而Willis 等[38]研究提示，由MSC衍生的小細(xì)胞外囊泡(Mex)可以在高氧暴露過(guò)后恢復(fù)肺結(jié)構(gòu)，改善肺纖維化、血管重塑和血管損傷，運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試和肺動(dòng)脈高壓(PH)評(píng)估顯示早期和晚期MEx干預(yù)后功能改善。證明了其確實(shí)可以用來(lái)治療BPD。而國(guó)內(nèi)也有學(xué)者采用臍帶MSC移植治療早產(chǎn)兒BPD，并進(jìn)行1年的隨訪研究，結(jié)果顯示在移植后可以進(jìn)行早產(chǎn)兒BPD的防治，并主要通過(guò)減少炎癥反應(yīng)、促進(jìn)保護(hù)性因子的分泌等機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)，且較為安全[39]。

10 總結(jié)及展望

在治療BPD方面有太多需要探索的領(lǐng)域，除了上述的各種治療可能以外，還有研究[40]證明了脂多糖(LPS)刺激的BPD相關(guān)肺損傷可以通過(guò)給予VitA、VitD 來(lái)改善。這說(shuō)明在防止BPD方面有很多值得研究的領(lǐng)域。BPD的發(fā)病有多種因素參與，目前臨床上雖有多種防治措施，但至今尚無(wú)哪一種方法能夠輕松防治該疾病。實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)患兒具體病情合理選擇，必要時(shí)可選擇多種方案聯(lián)合應(yīng)用，以改善患兒預(yù)后。新鮮母乳喂養(yǎng)、LISA技術(shù)等有助于防治早產(chǎn)兒BPD。MSC移植在BPD防治中的應(yīng)用應(yīng)該受到足夠的重視，需要開(kāi)展足夠多的研究來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。也許，干細(xì)胞相關(guān)移植技術(shù)有望成為BPD防治領(lǐng)域的分水嶺。