電針改善多囊卵巢綜合征糖脂代謝紊亂作用機制研究進展

孫戈 董莉

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian sydrome,PCOS)是以卵巢多囊樣改變伴排卵障礙及高雄激素血癥、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、脂代謝異常為特征的女性常見生殖內(nèi)分泌代謝性疾病[1]。糖代謝紊亂與脂代謝紊亂常同時存在于PCOS患者，不僅加速疾病進展，還可增加心腦血管疾病、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等遠期并發(fā)癥風(fēng)險，嚴(yán)重危害女性生命健康。諸多臨床觀察發(fā)現(xiàn)電針針刺、針灸、針?biāo)幗Y(jié)合治療PCOS療效優(yōu)于單純西藥治療，且有著“簡”“便”“效”“廉”的特點[2]。本文就電針影響膽固醇代謝、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝酶活性、抑制肝臟脂質(zhì)合成進而調(diào)節(jié)脂代謝紊亂及影響胰島素受體數(shù)量與敏感性、調(diào)控信號通路異常表達從而改善胰島素抵抗等糖代謝紊亂的機制研究進展作一綜述。

1 電針改善脂代謝紊亂的作用機制

1.1 電針調(diào)節(jié)脂代謝紊亂的研究證據(jù)回顧

脂代謝是指人體攝入的大部分脂肪經(jīng)膽汁及胰腺、小腸內(nèi)分泌的脂肪酶將脂肪里的脂肪酸水解成小分子，進而由小腸及淋巴系統(tǒng)使其進入血液循環(huán)的過程。

有臨床研究發(fā)現(xiàn)電針對PCOS患者血清總膽固醇(total cholesterol, TC)的降低效果明顯優(yōu)于西藥，這反應(yīng)電針能夠通過打破 PCOS 患者內(nèi)分泌的惡性循環(huán)從而達到治療目的[3]。

為進一步研究相關(guān)機制，有研究者利用動物模型發(fā)現(xiàn)低頻電針可以改善大鼠卵巢多囊樣變，且能降低血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、甘油三酯(triacylglycerol, TG)，升高高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)，隨后繼續(xù)對大鼠肝臟過氧化物酶體增殖激活受體及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白mRNA進行檢測發(fā)現(xiàn)電針可以改善脂代謝相關(guān)因子的異常表達，這可能是電針改善PCOS患者脂質(zhì)異常的機制之一[4]。另外，李威等[5]發(fā)現(xiàn)電針刺激下瘦素在腸系膜脂肪的表達顯著升高，脂聯(lián)素在腹部脂肪的表達顯著下降，脂聯(lián)素、瘦素等物質(zhì)不僅能在下丘腦對性激素進行調(diào)節(jié)，且在卵巢中也具有直接控制卵泡生長和排卵的作用，因此推斷低頻電針作用機制可能在于加快脂肪分解、能量代謝及改善排卵異常。

電針在降低肥胖相關(guān)指標(biāo)、調(diào)控脂肪細胞因子表達等方面具有一定的作用，通過文獻查閱我們可以得知電針主要從以下幾個方面正向調(diào)節(jié)脂代謝。

1.2 改善膽固醇代謝

固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(sterol regulatory element-binding protein 2, SREBP-2)是脂代謝過程中重要的核轉(zhuǎn)錄因子之一，與裂解激活蛋白(SREBP cleavage-activating protein, SCAP)一同調(diào)控膽固醇合成[6]，SREBP-2在SCAP的幫助下可正向調(diào)節(jié)膽固醇代謝相關(guān)基因表達[7]，因此抑制該通路表達可改善脂代謝紊亂。

武歡[8]以SCAP/SREBP-2通路介導(dǎo)膽固醇合成為切入點，從脂質(zhì)合成與代謝源頭進行研究發(fā)現(xiàn)電針通過抑制高脂血癥大鼠肝臟SCAP/SREBP-2表達，下調(diào)下游靶基因及相關(guān)蛋白表達，最終達到抑制膽固醇合成，促進膽固醇內(nèi)吞清除的作用，另外他們還利用過表達及抑制SCAP進行反向驗證。HDL在人體中具有將膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟的作用，LDL的作用則相反，膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport, RCT)是HDL代謝的主要機制，而肝臟清道夫受體BI(scavenger receptor class B type I, SR-BI)是RCT的重要功能蛋白之一，有研究者發(fā)現(xiàn)電針能夠上調(diào)高血脂模型小鼠SR-BI的表達來增強RCT過程，進而加速清除體內(nèi)多余脂質(zhì)[9]。

PCOS患者常由于長期排卵障礙故而尋求輔助生殖技術(shù)，臨床上PCOS不孕患者經(jīng)體外受精或卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)后臨床療效各異，因此有研究者通過循證列線圖建立預(yù)測模型發(fā)現(xiàn)總膽固醇是影響PCOS患者活產(chǎn)率的一個顯著變量[10]。隨著對電針改善膽固醇代謝相關(guān)機制研究逐步加深，可為PCOS患者的新輔助治療手段提供理論指導(dǎo)。

1.3 調(diào)節(jié)甘油三酯代謝相關(guān)酶的活性

脂蛋白脂酶可限制TG水解速度來控制其水平，肝脂酶能夠催化人體TG及磷脂的水解，而電針通過提高脂蛋白脂酶及肝脂酶的活性促進脂質(zhì)的水解，減少脂肪堆積[11]。

脂肪酸合成酶是調(diào)節(jié)脂肪合成的重要因子，它的表達增加致使脂肪異常分布，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1, SREBP-1)是調(diào)控脂肪酸、TG的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，參與脂質(zhì)合成相關(guān)酶的表達[12]。高磊[13]發(fā)現(xiàn)電針通過降低脂肪酸合成酶與SREBP-1的表達，減少TG及膽固醇在肝臟內(nèi)的合成。

最近有研究探討了不同多囊卵巢綜合征患者血清性激素與血脂水平的關(guān)系，其中提到TG水平的升高與游離雄激素指數(shù)(free androgen index, FAI)的升高以及性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)濃度的降低有關(guān)[14]。而SHBG濃度與脂質(zhì)變化密切相關(guān)，這可能是治療多囊卵巢綜合征的重要的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點。盡管還需更多的臨床研究來驗證，但這依舊為我們臨床治療PCOS提供新的啟示，利用單純電針或針?biāo)幗Y(jié)合方式輔助標(biāo)準(zhǔn)治療方案改善PCOS患者血脂水平、性激素水平，減緩病情。

1.4 抑制肝臟脂質(zhì)合成

叉頭裝轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box transcription factor1, FoxO1)是Forkhead box蛋白家族的一員，它在脂肪組織、肝臟、下丘腦等器官中均有表達，通過不同程度的磷酸化水平對能量調(diào)節(jié)產(chǎn)生不同的作用[15]。在脂代謝中還有兩種較重要的載脂蛋白分別是肝臟微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)動蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MTP)、載脂蛋白CIII(apolipoprotein CIII, ApoCIII)，MTP主要參與膽固醇與極低密度脂蛋白的合成及分泌，ApoCIII的表達下降會引起高脂血癥[16]。楊亞南等[17]研究發(fā)現(xiàn)，電針能夠促進FoxO1的磷酸化水平，進而下調(diào)下游與脂質(zhì)合成密切相關(guān)的載脂蛋白MTP、ApoCIII相關(guān)基因水平表達，減少TG、TC向細胞外的轉(zhuǎn)運，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)機體脂代謝的作用。

肝臟脂質(zhì)代謝與沉默信息調(diào)節(jié)因子1(sirtuin 1, Sirt1)及過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ, PPARγ)同樣密切相關(guān)，Sirt1的過表達對改善肥胖、調(diào)節(jié)脂代謝具有促進作用，而對脂肪生長因子PPARγ具有抑制作用[18]。王海英等[19]還發(fā)現(xiàn)電針改善肝臟功能及脂質(zhì)代謝可能是基于Sirt1/PPARγ通路，上調(diào)Sirt1的表達、抑制PPARγ表達，促進脂肪分解。

瘦素是一種由脂肪細胞合成的激素，作用于下丘腦以調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗，當(dāng)與受體結(jié)合時會激活Janus 激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3(janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3, JAK2/STAT3)信號通路，肝臟中 STAT3 通過抑制控制脂質(zhì)合成的轉(zhuǎn)錄因子，減少肝臟脂肪生成[20]。有研究者發(fā)現(xiàn)電針豐隆穴可能通過促進JAK2、STAT3 mRNA及蛋白的表達，增強逆轉(zhuǎn)運膽固醇及減少脂肪生成，進而改善患者血脂水平[21]。

近年來發(fā)現(xiàn)PCOS患者患非酒精性脂肪肝的風(fēng)險較非PCOS患者更高，這與體內(nèi)肝臟脂質(zhì)合成異常致使肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積有關(guān)。我們了解到電針能夠通過影響MTP、ApoCIII、STAT3、PPARγ的表達減少肝臟脂肪生成，這為預(yù)防PCOS患者遠期并發(fā)癥的輔助治療提供理論與實驗基礎(chǔ)。

2 電針改善糖代謝紊亂的作用機制

2.1 電針調(diào)節(jié)糖代謝紊亂的研究證據(jù)回顧

糖在體內(nèi)經(jīng)過眾多分解反應(yīng)后，可以釋放出大量能量，為機體提供生命活動。PCOS患者細胞膜上的胰島素受體相對減少，親和力隨之下降，胰島素敏感性降低以致糖代謝紊亂，升高的血糖又通過負反饋作用，刺激胰島B細胞分泌更多的胰島素，出現(xiàn)IR及高胰島素血癥(hyperinsulinemia, HI)。胰島素過度分泌可影響垂體的胰島素受體過量分泌黃體生成素(luteinizing hormone, LH)，刺激卵泡間質(zhì)、卵泡膜細胞過度分泌T及抑制SHBG合成，加重高雄激素血癥[22]，而卵巢局部高雄狀態(tài)可使卵泡閉鎖從而排卵障礙[23]。

有研究表明針刺在改善PCOS患者的內(nèi)分泌和代謝紊亂、促排卵和胰島素抵抗等方面都具有良好作用[5]。孟延兵等[24]通過大鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)電針干預(yù)后空腹胰島素和HOMA-IR顯著降低；部分大鼠出現(xiàn)規(guī)律的動情周期，黃體數(shù)目及卵泡內(nèi)顆粒細胞層數(shù)增加，囊性卵泡減少。IR與HI是PCOS患者常見的糖代謝紊亂表現(xiàn)，可增加早期先兆流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇及早產(chǎn)的風(fēng)險，危及PCOS產(chǎn)婦的生命健康[25-27]。

綜上，糖代謝紊亂與胰島素受體數(shù)量減少及敏感性降低、信號通路異常密切相關(guān)。

2.2 對胰島素受體及受體底物的調(diào)節(jié)作用

胰島素受體是一種蛋白酪氨酸受體，由兩對α、β亞基構(gòu)成，在β亞基的胞內(nèi)區(qū)存在酪氨酸激酶，胰島素可磷酸化β亞基及其受體底物，參與人體內(nèi)葡萄糖代謝。有研究者通過PCOS大鼠模型發(fā)現(xiàn)電針刺激可上調(diào)胰島素受體及胰島素受體底物蛋白1(insulin receptor substrate1, IRS1)的表達水平并提高大鼠妊娠率及胚泡著床數(shù)[28]。

目前已發(fā)現(xiàn)PCOS的易感性增加與IRS1基因多態(tài)性成正相關(guān)，而且存在IR的PCOS患者體內(nèi)IRS1蛋白活性降低，胰島素受體底物蛋白2(insulin receptor substrate1, IRS2)磷酸化則與維持磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidyl inositol3- kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)信號通路正常密切相關(guān)，這是一條經(jīng)典的胰島素信號通路[29]。賴毛華等[30]研究發(fā)現(xiàn)電針可能通過提高子宮內(nèi)膜組織IRS1、IRS2mRNA表達進而改善PCOS大鼠胰島素敏感性。Johansson J等[31]對PCOS大鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)低頻率電針刺激可降低比目魚肌中的Tbc1d1基因表達及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucosetransponer4, GLUT4)表達，增加腸系膜脂肪組織中的NR4A3基因表達及pas160/AS160、NR4A3蛋白表達，改善胰島素敏感性。

上述研究表明電針通過影響胰島素受體與胰島素受體底物的蛋白表達改善IR、提升胰島素敏感性。這為PCOS、糖尿病等存在糖代謝紊亂的疾病提供了新的治療思路，但目前研究多以動物實驗為主，希望未來能通過大樣本隨機對照試驗、真實世界研究等臨床研究進行驗證。

2.3 改善信號通路

2.3.1 調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路 PI3K/AKT信號途徑被認為與PCOS患者糖代謝途徑息息相關(guān)，它是經(jīng)典的胰島素信號通路，PI3K可激活丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1使AKT被磷酸化，活化的AKT通過激活或抑制其下游靶蛋白影響葡萄糖代謝及整個細胞周期[32]。

Peng Y等[33]研究發(fā)現(xiàn)電針治療可激活PCOS大鼠腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信號通路抑制SREBP-1的表達，從而改善IR，減少AKT的磷酸化、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，減輕PCOS癥狀。彭艷等[34]研究發(fā)現(xiàn)電針能夠升高PCOS雌鼠骨骼肌和卵巢局部胰島素信號傳導(dǎo)蛋白IRS1、IRS2、PI3K和GLUT4的表達，并可降低細胞外信號激酶-1表達水平，抑制卵巢雄激素合成酶-17羥化酶表達從而改善小鼠PCOS狀態(tài)。

2.3.2 調(diào)節(jié)MAPK/ERK信號通路 原激活蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mitogen activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase, MAPK/ERK)信號通路主要通過IRS1磷酸化對胰島素信號進行調(diào)控與傳遞，還可調(diào)節(jié)PCOS患者T與LH水平，并與PI3K/AKT相互作用從而調(diào)節(jié)卵巢功能[35]。

越來越多的證據(jù)表明子宮內(nèi)膜上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及MAPK異常磷酸化會造成與子宮內(nèi)膜相關(guān)的生殖障礙[36]?；诨A(chǔ)研究的實驗依據(jù)，有研究者進行臨床研究對比針?biāo)幦斯ぶ芷诏煼ㄅc二甲雙胍單藥治療是否影響MAPK/ERK信號通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗Y(jié)合組能在一定程度上降低通路途徑中ERK1、p-ERK1及p-ERK2的蛋白表達，抑制信號通路異常強化，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[37]。

2.3.3 調(diào)節(jié)其他信號通路 除了上述兩種信號途徑異常，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號通路、AMPK信號通路、I-KB激酶/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(I-KB kinase-β/nuclear factor-kappa B, IKK-β/NF-κB)信號通路異常也與IR的發(fā)生密切相關(guān)[35]。

mTOR磷酸化對AKT參與糖代謝有一定影響，并參與卵巢多囊結(jié)構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)電針可下調(diào)PI3K/AKT/mTOR途徑的蛋白磷酸化，升高血清雌二醇、抗繆勒管激素，降低卵泡刺激素、LH，保護卵巢功能，改善生育力[35]。

AMPK磷酸化則會影響葡萄糖轉(zhuǎn)運、肝糖原異生及胰島素分泌，李秋艷等[38]研究發(fā)現(xiàn)電針可調(diào)節(jié)大鼠模型肝細胞中AMPK、GLUT4含量表達從而緩解IR，降低血糖水平。

子宮內(nèi)膜NF-κB p65表達與PCOS患者的血清胰島素水平和高雄激素血癥呈正相關(guān)[39]，武歡等[40]發(fā)現(xiàn)電針能降低肥胖胰島素抵抗大鼠體質(zhì)量，改善胰島素狀態(tài)，其機制可能與電針下調(diào)下丘腦TLR4/IκBα/NF-κB信號通路有關(guān)。

綜上所述，電針能夠通過上調(diào)PI3K蛋白表達或抑制AKT磷酸化、激活A(yù)MPK信號通路、抑制MAPK/ERK信號通路異常表達、下調(diào)mTOR、NF-κB表達改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)能直接誘發(fā)PCOS或增加遠期并發(fā)癥風(fēng)險，這也證明電針對PCOS病情本身具有一定改善作用。

3 小結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療多囊卵巢綜合征常有不良反應(yīng)的發(fā)生，若控制不佳則會出現(xiàn)異常遠期并發(fā)癥。針灸作為祖國醫(yī)學(xué)中重要組成部分沿用至今，電針在臨床上作為新的治療方法具有療效獨特，副作用少、成本低廉等特點。諸多研究表明電針治療PCOS具有確切的療效，在脂代謝方面可能會調(diào)控膽固醇代謝、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝酶活性、抑制脂肪酸合成，進而促進脂肪的分解與能量代謝；在糖代謝方面能調(diào)節(jié)胰島素底物及受體磷酸化、抑制信號通路異常表達，從而改善胰島素抵抗等代謝紊亂。但目前研究多通過基礎(chǔ)實驗進行驗證，大樣本量的臨床試驗極少，應(yīng)當(dāng)進一步完成從基礎(chǔ)研究向臨床研究的轉(zhuǎn)化。另外針刺研究多聚焦于單個蛋白表達、單個信號通路，應(yīng)當(dāng)從多分子、多靶點、多通路有無交叉聯(lián)系的角度進行研究，這些問題未來仍需進一步探索發(fā)掘。