張聲生從毒瘀互結(jié)論治胃癌前病變

王郅宜 趙魯卿 李丹艷

胃癌前病變(precancerous lesion of grastic cancer，PLGC)指容易發(fā)生癌變的胃黏膜病理組織學(xué)改變，是慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)向胃癌進(jìn)展的重要階段，目前認(rèn)為主要指胃上皮內(nèi)瘤變(gastric intraepithelial neoplasia，GIN)[1]?？刂芇LGC進(jìn)展對胃癌的早期預(yù)防具有重要意義，研究表明中醫(yī)藥在本病治療中優(yōu)勢明顯，甚至可在逆轉(zhuǎn)胃黏膜病變方面發(fā)揮一定作用[2-3]。

張聲生教授是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院首席專家，世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會消化病專業(yè)委員會會長，臨證三十余年，博古通今，創(chuàng)立了許多獨(dú)到見解。張教授在PLGC論治中尤其重視毒、瘀兩個(gè)方面[4]，認(rèn)為毒、瘀互結(jié)是促進(jìn)疾病進(jìn)展的中心環(huán)節(jié)?，F(xiàn)將張教授從“毒瘀互結(jié)”辨治PLGC經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 胃癌前病變核心病機(jī)是毒、瘀為標(biāo)虛滯為本

1.1 虛滯為起病之源

張教授認(rèn)為脾胃虛弱是PLGC的發(fā)病之源[5]，《脾胃論》云：“脾為元?dú)庵荆獨(dú)馐墙】抵??！逼⑽柑撊?，氣血生化乏源，黏膜失卻濡養(yǎng)；正氣不足，無力抵御外邪，感邪之后無力驅(qū)邪外出，導(dǎo)致胃黏膜長期反復(fù)受損，漸見黏膜萎縮、變薄，腺體較少或消失。張景岳有言“虛者無有不滯者”，據(jù)此張教授提出PLGC常虛、滯并存，滯可分氣滯、濕滯、食滯等[6]，這些病理產(chǎn)物久踞胃脘，則可孽生毒邪。此外，氣虛無力推動血行，或邪氣阻礙氣血運(yùn)行，則可導(dǎo)致瘀血生成。毒、瘀形成后反作用于已虛之脾胃，使虛者更虛，實(shí)者更實(shí)，長此以往，形成惡性循環(huán)，變證叢生。故張教授提出脾胃虛弱是PLGC發(fā)生的本源[7]。

1.2 毒乃發(fā)病之變

張教授認(rèn)為CAG→PLGC→GC的過程是一種由“量變”到“質(zhì)變”的進(jìn)程，“毒”乃促動這一進(jìn)程的關(guān)鍵病理因素。中醫(yī)認(rèn)為廣義之毒指一切可強(qiáng)烈損害機(jī)體，導(dǎo)致機(jī)體陰陽平衡、臟腑功能嚴(yán)重紊亂的致病因素，據(jù)其來源可分為外來之毒及內(nèi)生之毒。針對本病，外來之毒主要指幽門螺桿菌(helicobacter pyler,Hp)，內(nèi)生之毒則是由脾胃功能失調(diào)，氣血運(yùn)行不暢所產(chǎn)生的各種致病邪氣，長期稽留于內(nèi)，蘊(yùn)積形成的可敗壞臟腑形體的致病因素。張教授認(rèn)為毒邪致病與其他諸邪致病的關(guān)鍵不同之處在于其致病程度深重，敗壞臟腑形體，容易產(chǎn)生變證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為GIN是一種良性的、具惡性潛能的腫瘤性上皮內(nèi)病變，在組織學(xué)上既不同于浸潤癌，也不同于良性增生性病變[8]，是在長期不利環(huán)境下細(xì)胞表型的一種非腫瘤性改變，胃黏膜下癌是基因改變的積累所致[9]，與《金匱要略》“毒者，邪氣郁結(jié)不解之謂”的觀點(diǎn)具有一定相似性。

現(xiàn)代不少醫(yī)家主張從“熱毒”入手論治PLGC，張教授指出“熱毒”是本病毒邪存在的重要方式之一，但并非局限于此，痰、濕、濁等亦可轉(zhuǎn)化為濕(濁)毒、熱毒、痰毒。脾主運(yùn)化水液，為太陰濕土之臟，脾虛失運(yùn)，易生水濕，濕濁稽留于胃，日久不化，則可氤氳成毒。胃為陽腑，受邪易化熱化火，或濕毒熱化，或過食膏粱厚味郁熱，或情志過激，郁而化火，均可導(dǎo)致熱毒內(nèi)生?！夺t(yī)碥》有云“胃者，津液之海也，故痰聚焉”，PLGC屬臨床疑難病，自古即有怪病多痰的說法。上述毒邪不僅具濕、痰、熱等致病邪氣的自身性質(zhì)，更具毒邪致病膠結(jié)纏綿、病情較重、病位較深、敗壞臟腑的特點(diǎn)。

1.3 瘀是惡變之機(jī)

張教授指出“瘀”在GIN的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用?！妒?jì)總錄》載：“瘤之為義，留滯而不去也。氣血流行不失其常，則形體和平，無或余贅；及郁結(jié)壅塞，則乘虛投隙，瘤所以生，初為小核，寖以長大，若杯盂。”《諸病源候論》“瘀久不消則變?yōu)榉e聚癥瘕也”，均指出瘀血在腫物形成過程中的重要作用。現(xiàn)代研究也表明血瘀阻絡(luò)證與癌變高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[10]。活血化瘀法有助于促進(jìn)胃黏膜血運(yùn)，改善微循環(huán)灌注，使胃黏膜缺血缺氧狀態(tài)得到緩解，促進(jìn)胃黏膜炎癥吸收，有助于修復(fù)萎縮的腺體，使其恢復(fù)正常的生理結(jié)構(gòu)及功能[11]。

2 毒、瘀互結(jié)是胃癌前病變的關(guān)鍵病理節(jié)點(diǎn)

張教授指出毒可敗壞形體，瘀可形成腫物，單純毒邪或瘀血均可致病，但毒邪入絡(luò)入血，附于有形之瘀所方可形成具有一定惡變傾向的腫物，導(dǎo)致PLGC?！吨胁亟?jīng)》載“夫癰瘍瘡腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒之不流則生矣，非獨(dú)營衛(wèi)壅塞而發(fā)者也”，表明了毒、瘀是癌腫形成的兩大重要病理因素。因此，張教授提出毒瘀互結(jié)是導(dǎo)致PLGC的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也是本病逐漸向胃癌轉(zhuǎn)化的重要病理環(huán)節(jié)。毒、瘀之間常可相互作用，形成惡性循環(huán)，因此祛毒化瘀法是截?cái)郟LGC進(jìn)展的重要防線。綜上，虛滯是毒、瘀形成的病理基礎(chǔ)，毒、瘀是虛滯的病理產(chǎn)物。

3 胃癌前病變的治療以通補(bǔ)為基，重視祛毒化瘀

3.1 通補(bǔ)先其所因

正虛為PLGC發(fā)病之源，故治療上當(dāng)以扶正補(bǔ)虛為基礎(chǔ)，而扶正切不可一味補(bǔ)虛，當(dāng)時(shí)時(shí)謹(jǐn)記毒、瘀標(biāo)實(shí)的存在，治以“通補(bǔ)”為法，即在補(bǔ)虛藥的基礎(chǔ)上適當(dāng)加用通利之品，以達(dá)“以通為補(bǔ)，以化為用”的治療目的，從根源上肅清毒、瘀形成的基本條件。同時(shí)把握好祛毒化瘀與補(bǔ)法的用藥時(shí)機(jī)，以防過早戕伐正氣。補(bǔ)法多以四君子湯變方(黨參10～20 g、炒白術(shù)10～25 g、薏苡仁15～25 g、炙甘草6～9 g)為底方，進(jìn)行加減化裁。通法，十分重視理氣法的應(yīng)用。常用陳皮10 g,《本草備要》載“凡補(bǔ)藥澀藥，必佐陳皮以利氣”；佛手10 g理氣燥濕、和胃化痰。此外，氣滯明顯者，加用紫蘇梗等理氣寬中；排便費(fèi)力者，多予枳實(shí)通腑降濁；肝氣郁滯，則用香附、合歡花等；食積者，則予焦山楂、焦三仙、焦雞內(nèi)金、焦檳榔等消食導(dǎo)滯。

3.2 祛毒防癌防變

3.2.1 清熱解毒 熱毒內(nèi)蘊(yùn)是PLGC最常見的毒邪存在形式，臨證可見胃脘灼痛、反酸、口干、口臭、口舌生瘡、咽腫、大便秘結(jié)、舌紅、苔黃燥或膩、脈滑或弦數(shù)等表現(xiàn)。此外，胃鏡下可見黏膜充血、糜爛或潰瘍，病理檢查示不同程度的炎性細(xì)胞浸潤均可視為熱毒的微觀表現(xiàn)。

對熱毒較輕，或體弱不耐攻者，張教授喜用蒲公英25～30 g，以“其氣甚平，既能瀉火，又不損土，可以長服久服而無礙”(《本草新編》)，其解毒長于消癰，故尤宜治療黏膜充血、糜爛者。若熱毒較重，則用石上柏、重樓、白英、龍葵、冬凌草、蛇莓等清熱解毒之專藥。從毒邪成因來講，食積化熱成毒者，常在消食導(dǎo)滯基礎(chǔ)上，加連翹10 g，因其不僅可解毒散結(jié)，且善化食積之熱，常用于胃黏膜呈結(jié)節(jié)狀者；情緒焦躁易怒，氣滯化火成毒者，則用兼具理氣之功的八月札，與菝葜合用功效更佳。其中白花蛇舌草配半枝蓮是張教授清熱解毒的經(jīng)典藥對，用量一般30 g左右，此兩味藥均可利小便以泄熱毒，合用抗腫瘤效果優(yōu)于單獨(dú)用藥[12]。若熱毒重者，還可配伍石膏或寒水石10 g直折火熱。

根據(jù)患者兼癥不同，用藥有異。若熱毒上攻，咽腫、口舌生瘡者，加牛蒡子10 g解毒利咽；熱毒聚腸，大便秘結(jié)者，常用大黃或虎杖，蕩邪通便，使熱毒從后陰而出，其中虎杖《藥性論》言其 “可破血，壓一切熱毒”，但不宜久用，用量一般為5～10 g左右，以保持大便日1～3次為宜。若三焦熱勢均盛，還可用升降散滌熱解毒。熱毒最易煎灼陰津，張教授常伍用玄參、沙參、生地黃等甘寒養(yǎng)陰之品。另外，臨床部分患者常見胃脘灼熱、而四末發(fā)涼，觀其舌脈，乃熱毒內(nèi)聚，陽氣不得伸發(fā)所致，張教授常用桂枝10 g通絡(luò)散陽，與上述寒涼之品同用，去性存用，陽氣一散，中焦熱毒亦隨之消散。

3.2.2 祛濕化毒 濕毒困于中焦，常見胃脘痞悶、周身困重、頭暈昏蒙、惡心欲嘔、大便黏滯、小便渾濁、舌胖、苔白厚膩、脈滑等表現(xiàn)。此外，鏡下膽汁反流也屬濕毒內(nèi)侵之表現(xiàn)，此乃膽汁不循常道，逆流入胃化毒所致。張教授臨證常用薏苡仁、土茯苓、垂盆草、水紅花子、菝葜、白英等化濕解毒專品。

濕毒輕者，配伍藥食同源之生薏苡仁25～30 g除濕解毒散結(jié)。濕毒稍重，用土茯苓25～30 g，《本草正義》謂其“能入絡(luò)，搜剔濕熱之蘊(yùn)毒”，與蛇舌草配伍是治療濕熱蘊(yùn)毒的常用配伍。若濕毒濁化難祛，還可加入3～5 g大黃、芒硝通腑泄?jié)?。濕毒?nèi)蘊(yùn)，有寒化、熱化之分，張教授尤重通過舌診辨治。本病以熱化多見，濕毒熱化，火熱之性較輕，而黏滯之性較重，治以辛開苦降為法。張教授認(rèn)為Hp是一種廣義之毒，具有濕熱久稽、難以清除的特點(diǎn)[5]，常將黃連、黃芩、蒲公英等作為抑殺Hp的專藥。濕毒乃濕濁陳腐久踞中焦而成，最易傷脾，需振奮脾氣，使脾氣流轉(zhuǎn)，多伍用藿香、佩蘭、砂仁、白豆蔻等芳香醒脾化濕之品，《名醫(yī)別錄》謂藿香能“療風(fēng)水毒腫，去惡氣”。

濕滯中州，脘腹痞滿、惡心欲嘔、舌苔白膩者，常予蒼術(shù)、厚樸等苦溫燥濕；濕性趨下，見小便渾濁、赤白帶下、皮膚濕瘡者，常予苦參、車前子等清熱利濕，張教授強(qiáng)調(diào)濕熱傷陰亦可傷陽，尤喜用車前子，因其清熱利濕而不傷陰；吐泄轉(zhuǎn)筋者，加用竹茹、蠶砂、木瓜、白扁豆等芳香和胃化濕；濕邪化濁，見頭面出油、小便渾濁等，多用荷葉、化橘紅、山楂、絞股藍(lán)等祛濕化濁。

3.2.3 祛痰散毒 痰毒流注，常致多部位結(jié)節(jié)的產(chǎn)生，此類患者常同時(shí)患有甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生(結(jié)節(jié))、子宮肌瘤或消化道息肉等，張教授常選清半夏、石菖蒲、膽南星、皂角刺等清化頑痰。

半夏辛開苦降、消痰散結(jié)，尤宜治療臟腑濕痰，是張教授祛痰解毒的基本用藥。若痰毒致病出現(xiàn)結(jié)節(jié)者，張教授常用僵蠶，《本草綱目》言其：“善于散風(fēng)痰、結(jié)核、瘰癘……痰瘧癥結(jié)?！蓖瑫r(shí)根據(jù)結(jié)節(jié)部位不同及藥物歸經(jīng)選擇相應(yīng)藥物，夏枯草入肝經(jīng)，清肝泄火、散結(jié)消腫，常用于甲狀腺結(jié)節(jié)患者，同時(shí)還有助緩解患者焦躁情緒；乳腺增生者，常伍橘絡(luò)、王不留行，橘絡(luò)專通經(jīng)絡(luò)滯氣脈脹、驅(qū)皮里膜外積痰，取類比象，與乳絡(luò)具有相似之處，故常用之；子宮肌瘤者，多取桂枝茯苓丸。痰氣交阻，咽部不適者，則與半夏、厚樸、木蝴蝶等。《本草衍義補(bǔ)遺》又云：“枳實(shí)瀉痰，能沖強(qiáng)倒壁?！蔽赶⑷庹?，常用浙貝母、山慈菇，浙貝苦寒，可解毒利痰，《藥品化義》言“其下利則毒去，散氣則毒解”；山慈菇味甘性涼，《本草正義》言其“能散堅(jiān)消結(jié),化痰解毒,其力頗峻”，與貓爪草合用，是張教授治療胃息肉的常用藥對。

3.3 化瘀貫穿疾病始終

張教授提出化瘀法當(dāng)貫穿疾病始終，臨證未必待胃脘刺痛、舌黯有瘀斑等血瘀外在表現(xiàn)出現(xiàn)即可用之，內(nèi)鏡下血管顯露、黏膜呈顆?；蚪Y(jié)節(jié)等均可視為血瘀的表現(xiàn)[13]。具體化瘀藥的選擇及用量需根據(jù)瘀血成因、血瘀程度、伴隨癥狀分別施以養(yǎng)血化瘀、行氣化瘀、涼血化瘀、破血逐瘀之法。素體正虛、氣血化源不足者，多用當(dāng)歸、雞血藤、懷牛膝等補(bǔ)血活血之品，成方用桃紅四物湯，多用于女子月經(jīng)不調(diào)有血塊者，其中當(dāng)歸配白芍是張教授常用藥對。氣滯血瘀者，予川芎、元胡、郁金等活血化瘀，或選用柴胡疏肝散等。熱毒煎灼血液成瘀者，選用丹皮、赤芍、酒大黃、丹參等涼血散瘀之品?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載大黃“主下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚”，酒制則祛瘀之力更強(qiáng)，水紅花子《滇南本草》稱其可“破血……消年深堅(jiān)積”，姜黃性大寒，“將郁熱從營血深處掏出來”[14]；丹參一物，功同四物，涼血活血還可養(yǎng)血，常用于胸悶胸痛、或更年期婦女心煩易怒者。血瘀重者，胃脘刺痛持續(xù)不解，甚至影響睡眠，則予莪術(shù)、水蛭、三棱、蜈蚣等破血逐瘀之品，用量一般10 g以內(nèi)，且當(dāng)中病即止，同時(shí)加大參、芪等補(bǔ)氣藥用量，張錫純言：“元?dú)饧韧?，愈能鼓舞三棱、莪術(shù)之力以消癥瘕。”佐用地龍、絲瓜絡(luò)、路路通等，取類比象，活血通絡(luò)之功更著。鬼箭羽活血化瘀、通絡(luò)活絡(luò)，桃仁活血化瘀、潤腸通便，尤宜于伴便秘者。若內(nèi)鏡下有胃黏膜增生、粗糙不平，加入穿山甲、王不留行等化瘀軟堅(jiān)散結(jié)。

張教授尤善用三七，常將其作為脾胃病血瘀證之首選藥[15]，因其“能治一切血病”(《本草綱目》)，“能通能補(bǔ)，……有止血不留瘀血、行血不傷新的優(yōu)點(diǎn)”(《中國醫(yī)藥大辭典》)，且三七熟服還可強(qiáng)身健體，一舉雙得。臨證根據(jù)病人體質(zhì)強(qiáng)弱，用量多為3～6 g。研究發(fā)現(xiàn)，三七的有效成分三七總皂苷可誘導(dǎo)凋亡，抑制炎性反應(yīng)并延緩胃黏膜組織的惡性進(jìn)展，減少輕、中度不典型增生大鼠胃黏膜的損傷[16]。

4 經(jīng)典醫(yī)案

患者，女，64歲。主訴：胃脘部脹痛6月余?，F(xiàn)病史：患者6月余前無明顯誘因出現(xiàn)胃脘部脹痛、喜揉喜按，多于進(jìn)食后加重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡檢查提示慢性萎縮性胃炎伴糜爛、反流性食管炎、賁門息肉、胃體息肉。病理：(胃竇)黏膜輕度慢性炎，輕度腸上皮化生，非典型增生?，F(xiàn)癥見：胃脘部脹痛，餐后明顯，按揉后可緩解，口苦，口干不多飲，平素畏寒怕冷，乏力明顯，納可眠安，大便日一行，成形質(zhì)可，小便調(diào)。舌紅、苔薄白，脈弦數(shù)。診斷：胃癌前病變。中醫(yī)診斷：胃脘痛，脾虛氣滯、瘀毒阻絡(luò)證。治法：健脾導(dǎo)滯、解毒化瘀。方藥：黨參15 g、炒白術(shù)10 g、生薏苡仁25 g、三七粉沖服3 g、蘇梗10 g、香附10 g、煅瓦楞子25 g、珍珠母先煎10 g、橘絡(luò)10 g、蜂房5 g、延胡索10 g、白花蛇舌草25 g、娑羅子10 g、雞內(nèi)金10 g。

二診：服上方14劑。胃脘部脹痛減輕，餐后仍有癥狀，喜溫喜按，口苦，無口干，食欲可，不敢多食，畏寒，乏力，情緒低落，喜嘆息，腰酸，眠欠安，多夢，大便2日一行，質(zhì)偏干，小便調(diào)。舌紅、苔薄白，脈沉細(xì)?；颊呶鸽洳棵浲摧^前緩解，考慮氣滯稍解，故去娑羅子、雞內(nèi)金；不敢多食，用枳實(shí)10 g、炒萊菔子10 g消食導(dǎo)滯；大便偏干，以生白術(shù)30 g易炒白術(shù)，同時(shí)加用柏子仁25 g、全瓜蔞25 g潤腸通便；多夢、情緒低落，加用生龍骨10 g(先煎)鎮(zhèn)靜安神、郁金10 g清心除煩，且柏子仁也有養(yǎng)心安神之功。

三診：服上方14劑。胃脘部脹痛明顯緩解，偶于進(jìn)食油膩后發(fā)作，偶燒心，無惡心、嘔吐，無口干、口苦，食欲可，不敢多食，眠可，大便2日一行、質(zhì)可，小便調(diào)，疲乏，怕涼，舌紅、苔薄白，脈沉細(xì)弦?；颊呶鸽涿浲疵黠@緩解，偶于進(jìn)食油膩后發(fā)作，予陳皮10 g、焦檳榔10 g、焦神曲10 g、連翹10 g 加強(qiáng)健脾消食導(dǎo)滯力量；患者大便質(zhì)可，將生白術(shù)改為炒白術(shù)25 g，去全瓜蔞、柏子仁；睡眠改善，去生龍骨，加百合疏解肝郁；加用白芍25 g，以防理氣之品傷陰，同時(shí)還可養(yǎng)血緩急。此后諸癥緩解，胃鏡復(fù)查，多部位定點(diǎn)取材病理檢查示：萎縮性胃炎, 未見不典型增生。

按 本例患者以胃脘部脹痛為主要表現(xiàn)，平素畏寒怕冷、乏力明顯、舌紅、苔薄白、脈弦；結(jié)合其胃鏡及病理報(bào)告，考慮為胃脘痛病，病機(jī)在于脾虛氣滯、瘀毒阻絡(luò)。謹(jǐn)守病機(jī)，針對性用藥，收效甚佳，抓住疾病根源，患者平素乏力明顯，采用四君子湯變方為底健脾補(bǔ)氣，同時(shí)根據(jù)患者其他兼癥情況用藥?；颊咂剿厍榫w欠佳，用香附、蘇梗，通調(diào)中州氣機(jī)，香附疏肝解郁，蘇梗寬中暢膈，兩者相須相使，理氣疏肝之功更著，娑羅子同入肝胃兩經(jīng)，善理肝胃氣滯；根據(jù)內(nèi)鏡及病理結(jié)果，予白花蛇舌草及生薏苡仁清熱解毒防癌，三七粉及蜂房化瘀散結(jié)；煅瓦楞子抑酸止痛，保護(hù)胃黏膜。針對兼癥，加減用藥，如胃脘脹痛，加元胡行氣止痛；多夢，眠欠安予百合、生龍骨等安神助眠；一藥而多用，如柏子仁既可潤腸通便又可安神助眠。

5 結(jié)語

PLGC是臨床疑難病，如何防止其進(jìn)一步發(fā)展是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。導(dǎo)師張聲生教授總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為脾虛是本病發(fā)病之本，毒、瘀是促進(jìn)其進(jìn)展的關(guān)鍵病理因素。治療上在補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上，尤重祛毒化瘀，以標(biāo)本兼顧，使機(jī)體恢復(fù)至生理狀態(tài)。下一步當(dāng)深入探討和挖掘祛毒化瘀法治療PLGC的可能作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制，從而更好地詮釋祛毒化瘀法治療PLGC的科學(xué)內(nèi)涵，服務(wù)于臨床。