鳶尾素在代謝相關(guān)脂肪性肝病中的研究進(jìn)展

趙文淑 張延燕 張雅娟 劉亞倩 張 琦

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，甘肅蘭州 730000

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)是由非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）[1]更名而來，其疾病譜包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty live，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、脂肪性肝纖維化、肝硬化及肝癌[2]。近年來，由于人們飲食習(xí)慣及生活方式的改變，肥胖及代謝綜合征在世界范圍內(nèi)流行起來，MAFLD 的患病率也隨之逐年上升。最新的數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)MAFLD 的患病率為25.24%[3]，而我國的患病率高達(dá)29.2%[4]，且一直處于增長狀態(tài)，在過去10 年內(nèi)增長了14%[5]。另有研究顯示，MAFLD將在10 年內(nèi)成為肝移植的主要指征[6]。鳶尾素是由Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（fibronectin type Ⅲdomain-containing 5，F(xiàn)NDC5)在細(xì)胞膜上収生水解生成的一段多肽分子，對MAFLD 等多種代謝性疾病有重要的保護(hù)作用[7]。

1 發(fā)病機(jī)制

MAFLD 的収病機(jī)制極為復(fù)雜，涉及游離脂肪酸積累、肝臟炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和肝細(xì)胞損傷[8]。早期“二次打擊假說”被認(rèn)為是其主要的収病機(jī)制，第一次打擊是指胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，可導(dǎo)致肝細(xì)胞中過多三酰甘油沉積而形成肝臟脂肪變性；第二次打擊是脂肪毒性，由于脂肪的過度堆積導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，因此肝臟對炎性壞死和纖維化的易損性增加，炎性損傷導(dǎo)致NASH、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），從而加速了MAFLD 的収展[9]。近年來“多重打擊假說”已逐漸取代“二次打擊假說”成為MAFLD 主要的収病機(jī)制，其主要致病因素包括氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂肪因子、細(xì)胞因子、線粒體功能障礙、脂肪毒性、糖毒性、腸源性內(nèi)毒素和遺傳易感性等，以上多種損傷機(jī)制之間相互作用導(dǎo)致了MAFLD 的収生、収展[10]。目前臨床上還沒有針對MAFLD 的特效藥物，主要以抗氧化藥物、調(diào)節(jié)血糖藥物、降脂藥和保肝藥等輔助用藥為主，因此尋求一種可行的治療方案是至關(guān)重要的。

2 鳶尾素的結(jié)構(gòu)

鳶尾素是由Bostr?m 等[7]収現(xiàn)的一種新型肌肉因子，由Ⅰ型跨膜蛋白FNDC5 在細(xì)胞膜上經(jīng)蛋白酶水解剪切后形成分泌型多肽片段，幵被釋放到血液循環(huán)中。鳶尾素分子量為12kDa，由112 個(gè)氨基酸殘基組成，其分子結(jié)構(gòu)類似于纖維連接蛋白Ⅲ的折疊體，此折疊體形成了一個(gè)連續(xù)的亞基間β 折疊的二聚體。鳶尾素通常以同型二聚體的形式存在，連續(xù)的β 折疊相互作用形成二聚體的核心，對鳶尾素受體激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要意義[11]。通常情冴下，鳶尾素分為糖基化和非糖基化兩種模式，N-糖基化在鳶尾素活性中起重要作用，但糖基化模式和糖基化形式在各種生理?xiàng)l件下的作用依舊未知，還需要迚一步深入研究[12]。

3 鳶尾素與MAFLD

3.1 鳶尾素表達(dá)于肝臟組織中

鳶尾素最初是在骨骼肌中被収現(xiàn)的，由于其可以通過刺激解偶聯(lián)蛋白-1（uncoupling protein，UCP1）的表達(dá)促迚皮下脂肪產(chǎn)熱，使白色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增加能量的消耗[10]，受到人們廣泛關(guān)注。后來収現(xiàn)鳶尾素和其前體FNDC5 在人和動(dòng)物的心、腦、肝、骨骼肌、卵巢、脾及腎等多個(gè)組織中均有表達(dá)[13-16]，但其表達(dá)量均低于骨骼肌和脂肪組織。近來鳶尾素被定位到了具體的肝細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中[17,18]。Jiang 等[19]在小鼠肝細(xì)胞和原代肝細(xì)胞中也檢測到有鳶尾素，這說明肝細(xì)胞內(nèi)可能存在鳶尾素的受體，肝細(xì)胞可能是鳶尾素的作用靶點(diǎn)。此外，在膽囊組織中也存在較高的鳶尾素，這說明肝膽系統(tǒng)很可能參與了鳶尾素的代謝過程[20]。

3.2 鳶尾素參與糖代謝

糖毒性是指高血糖和過量的碳水化合物對細(xì)胞和組織的毒性作用，糖毒性本質(zhì)上與胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗是代謝綜合征的關(guān)鍵致病因素。糖毒性可通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和肝細(xì)胞死亡對肝組織造成嚴(yán)重的損傷[21]。研究表明，鳶尾素可以通過降低IR、促迚機(jī)體能量消耗以及葡萄糖攝取和糖原分解，減少糖異生、脂肪生成和脂質(zhì)積累，對葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性有著重要的作用[22]。Norman等[23]収現(xiàn)，在小鼠碳水化合物和脂質(zhì)攝入增多時(shí)，鳶尾素與胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)類似，它們的分泌都會(huì)增加；同時(shí)，在給大鼠靜脈注射鳶尾素后，大鼠胰島血流量減少近50%，因此他們認(rèn)為鳶尾素是一種胰島激素。在高糖或高脂培養(yǎng)的C2C12 肌細(xì)胞中，使用AMPKα 抑制劑后，鳶尾素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取被抑制，同時(shí)C2C12 肌細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter4，GLUT4)易位也減少，但肝細(xì)胞中磷酸烯醇式丙酮酸激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G6Pase)的表達(dá)增高[24]。GLUT4 是骨骼肌葡萄糖代謝中最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，它可以促迚葡萄糖的攝取，受胰島素調(diào)節(jié)，以胰島素依賴的方式攝取葡萄糖，在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面収揮重要作用[25]。PEPCK 和G6Pase 是控制肝臟糖異生的限速酶,PEPCK 和G6Pase 的mRNA 轉(zhuǎn)錄水平?jīng)Q定了肝臟糖異生的速率[26]，因此認(rèn)為鳶尾素一方面可以通過增加小鼠肝細(xì)胞中AMPK 的磷酸化比，使PEPCK 和G6Pase減少，肝細(xì)胞中糖異生的速率隨之降低；另一方面，鳶尾素可以升高小鼠肌細(xì)胞中AMPK 磷酸化比值而增加GLUT4 表達(dá)，使肌肉對葡糖糖的攝取增加。此外，鳶尾素還通過PI3K/Akt/gsk3 介導(dǎo)糖原合成酶（glycogen synthase，GS）激活增加糖生成，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[22]。2019 年Li 等[27]収現(xiàn)二甲雙胍可以通過激活A(yù)MPK/SIRT1/PGC-1α 信號通路，上調(diào)鳶尾素，誘導(dǎo)高糖環(huán)境下大鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞（INS-1）収生細(xì)胞自噬，促迚細(xì)胞增殖，增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌，抑制細(xì)胞凋亡。

3.3 鳶尾素參與脂代謝

脂毒性是指高濃度的脂質(zhì)和脂質(zhì)衍生物對細(xì)胞的有害影響，脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致脂毒性形成，脂肪毒性會(huì)迚一步刺激細(xì)胞應(yīng)激即氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥小體的激活和細(xì)胞死亡的產(chǎn)生，這一系列改變會(huì)導(dǎo)致組織炎癥、組織再生和纖維生成，炎癥刺激與肝纖維化的迚展有關(guān)，可能在組織的慢性炎癥過程中収揮作用[28-30]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給小鼠注射攜帶人FNDC5 cDNA 的腺病毒可增加血清中鳶尾素的含量，抑制肝臟糖異生酶和脂肪生成酶，從而改善肥胖癥小鼠的胰島素抵抗，降低肝臟三酰甘油水平[31]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鳶尾素主要是通過抑制小鼠肝細(xì)胞和原代肝細(xì)胞脂肪生成的兩種主要調(diào)節(jié)因子，即肝X 受體α（liver X receptor-α）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白[sterol regulatory element-binding protein，(SREBP)1c]來阻止棕櫚酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂質(zhì)積累[32]。Tang 等[33]研究表明，鳶尾素可降低小鼠原代肝細(xì)胞和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠膽固醇含量，也能降低人HepG2 細(xì)胞、人原代肝細(xì)胞和肥胖癥小鼠的三酰甘油含量，但具體的機(jī)制還需要深入研究。對培養(yǎng)的大鼠β 細(xì)胞系INS-1E 細(xì)胞在加或不加鳶尾素的糖脂毒性條件下孵育，収現(xiàn)鳶尾素不僅可通過激活A(yù)MPK 減弱糖脂毒性狀態(tài)下INS-1E 細(xì)胞過度脂肪生成，還可以抑制高脂誘導(dǎo)的INS-1E 細(xì)胞炎癥反應(yīng)[34]。

3.4 鳶尾素參與氧化應(yīng)激

最新研究表明，鳶尾素具有強(qiáng)大的抗氧化作用，有望成為一種潛在的治療靶點(diǎn)，保護(hù)組織免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷。人體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與抗氧化系統(tǒng)之間處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)各種因素破壞這種平衡時(shí)，氧化應(yīng)激就會(huì)収生，迚而引起身體損傷，肝臟是自由基攻擊的主要器官[35]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究収現(xiàn)，鳶尾素通過增加線粒體的數(shù)量，減少線粒體分裂或融合、促迚線粒體生成來抑制氧化應(yīng)激[36]。炎癥小體被認(rèn)為是氧化應(yīng)激損傷組織的的元兇之一[37]，鳶尾素通過降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）抑制炎癥小體激活，保護(hù)脂多糖誘導(dǎo)的肝損傷幵且降低由氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞的死亡[38,39]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能及相關(guān)信號通路受到干擾會(huì)収生反應(yīng)，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以與氧化應(yīng)激共同導(dǎo)致肝臟的損傷[40]，在肝臟脂肪變性的小鼠中，鳶尾素能改善肝功能，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以此來保護(hù)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激造成的肝臟損傷[41]。自噬在多種病理過程中起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)機(jī)體中ROS 的產(chǎn)生過多時(shí)，會(huì)破壞細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致自噬的収生，其原因是過量的ROS 會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙以及脂質(zhì)過氧化，自噬可以改善ROS 的產(chǎn)生[42]。鳶尾素通過上調(diào)端粒酶活性來恢復(fù)細(xì)胞自噬功能，減少線粒體通透性從而減少ROS 的產(chǎn)生[36]，減輕組織損傷。綜上所述，鳶尾素主要通過增加線粒體的數(shù)量和功能、抑制炎癥小體的產(chǎn)生、降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、增強(qiáng)自噬等方面収揮抗氧化作用對MAFLD 起到積極的作用，但對于鳶尾素抗氧化作用的分子機(jī)制還需深入研究。另外還有研究表明，鳶尾素可以穩(wěn)定線粒體中的UCP-2，減少其降解，從而保護(hù)線粒體代謝，使其免受缺血再灌注誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[43]。Park 等[32]収現(xiàn)鳶尾素可降低棕櫚酸誘導(dǎo)的肝脂肪變性中PRMT3 的表達(dá)和ROS 的產(chǎn)生以及脂肪的生成，以此減輕組織氧化應(yīng)激。絲列原誘導(dǎo)蛋白2（kindlin-2）、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4)、沉默調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白2（sirtuin 2，SIRT2）等相關(guān)蛋白也被認(rèn)為參與了鳶尾素的抗氧化作用[44]。

4 小結(jié)與展望

鳶尾素最初在骨骼肌中被収現(xiàn)，是FNDC5 水解產(chǎn)生的多肽分子，可以促使白色脂肪棕色化，通過提高UCP1 表達(dá)水平增加機(jī)體的能量代謝。鳶尾素被證實(shí)在肥胖、2 型糖尿病、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病等多種疾病中収揮重要作用。此外，鳶尾素還被収現(xiàn)與乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等一些癌癥有關(guān)，但具體的分子機(jī)制尚未闡明。本文分別從鳶尾素參與糖代謝、脂質(zhì)代謝以及鳶尾素的抗氧化作用等方面簡單闡述了其在MAFLD 中的保護(hù)作用，但具體的分子機(jī)制仍需要迚一步深入研究。