2例服用阿比特龍后發(fā)生皮下出血不良反應(yīng)的分析與思考

摘要：目的 分析兩例服用阿比特龍后出現(xiàn)的皮下出血不良反應(yīng)，為臨床使用該藥物及改進(jìn)用藥隨訪方式提供參考。方法 我院藥師通過電話回訪的方式，對服用阿比特龍的患者進(jìn)行用藥隨訪。結(jié)果 發(fā)現(xiàn)兩例服用阿比特龍后發(fā)生皮下出血不良反應(yīng)。這兩例患者除了患有惡性腫瘤，還伴有高血壓、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病；同時(shí)，患者與家屬對藥物的使用信息及服用方式的知識掌握不足，不能及時(shí)向藥師反映藥物的服用情況，影響藥師提供藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量。結(jié)論 本文通過討論發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)過程，明確以全程化藥學(xué)服務(wù)為目標(biāo)，制定更加精細(xì)、可操作的隨訪計(jì)劃，為未來提供多元化藥學(xué)服務(wù)做好鋪墊，更好地保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；藥物不良反應(yīng)；用藥隨訪

前列腺癌是男性常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來呈現(xiàn)持續(xù)增長態(tài)勢，目前成為嚴(yán)重影響我國男性健康的疾病之一[1]。臨床試驗(yàn)證明，阿比特龍聯(lián)合潑尼松可顯著延長既往接受多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的總生存期。隨著阿比特龍?jiān)谂R床上使用越來越廣泛，其使用過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如低鉀血癥、水鈉潴留等，不僅會降低患者的生存質(zhì)量，甚至可能無法繼續(xù)使用阿比特龍進(jìn)行治療[2]。為了了解阿比特龍?jiān)谂R床使用的安全性，我院藥師通過電話回訪的方式對服用阿比特龍的出院去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者進(jìn)行用藥隨訪。在隨訪中，發(fā)現(xiàn)兩例皮下出血案例，查閱藥品說明書和文獻(xiàn)資料，暫未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)記載。為保障患者的安全，藥師將其作為藥物不良反應(yīng)上報(bào)，后續(xù)跟進(jìn)隨訪。本文對這兩例不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析與思考，期望可以提高臨床藥師對阿比特龍導(dǎo)致皮下出血的認(rèn)識，為臨床使用阿比特龍藥物及改進(jìn)用藥隨訪方式提供參考。

1患者的臨床資料

患者1，男性，90歲。于2018年診斷為前列腺惡性腫瘤，開始服用比卡魯胺片50 mg和定期注射戈舍瑞林3.6 mg。2020年7月由于前列腺特異性抗原反彈，改為服用阿比特龍250 mg，醋酸潑尼松片10 mg（2次/d，每次5 mg）。2022年1月醋酸潑尼松片改為地塞米松片1.5 mg（2次/d，每次0.75 mg）。于2022年5月，我院藥師電話隨訪時(shí)訴，服用阿比特龍后手背出現(xiàn)皮下滲血情況。經(jīng)咨詢主診醫(yī)師，建議暫不需做特殊處理，繼續(xù)觀察體征，定期進(jìn)行肝功能和凝血功能檢測。

患者2，男性，85歲。于2020年診斷為前列腺惡性腫瘤，服用阿比特龍250 mg，醋酸潑尼松片10 mg（2次/d，每次5 mg），定期注射戈舍瑞林3.6 mg。于2022年5月，我院藥師電話隨訪時(shí)訴，服用治療藥物后，手背和手臂均出現(xiàn)皮下滲血情況。經(jīng)咨詢主診醫(yī)師，建議暫不需做特殊處理，繼續(xù)觀察體征，定期進(jìn)行肝功能和凝血功能檢測。

2討論

2.1 阿比特龍的常見不良反應(yīng)

阿比特龍是一種選擇性細(xì)胞色素P45017A1抑制劑，可以抑制雄激素的合成通路而產(chǎn)生抑制腫瘤生長的作用[3]。在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，阿比特龍對于未接受過多西他賽化療的患者同樣具有顯著療效?？诜姿岚⒈忍佚埍蝗梭w迅速吸收，并轉(zhuǎn)化為其活性代謝物阿比特龍，在禁食狀態(tài)下達(dá)到最大血漿濃度的中位時(shí)間為2 h。由于醋酸阿比特龍和食物一同服用時(shí)，會增加阿比特龍的全身暴露量，以至出現(xiàn)臨床相關(guān)癥狀，因此藥物服用至少在飯前1 h，以飯前2 h最好。在穩(wěn)定狀態(tài)下，相對于單劑量，觀察阿比特龍的蓄積作用，多次1000 mg劑量的暴露量增加了2倍。阿比特龍似乎廣泛分布到外周組織中，并且高度結(jié)合酸性糖蛋白和人血漿白蛋白。阿比特龍的代謝主要發(fā)生在肝臟中，涉及羥基化、氧化和硫酸化，最有可能通過酯酶活性介導(dǎo)，不涉及CYP酶。放射性標(biāo)記的劑量，92%的循環(huán)放射性存在阿比特龍的代謝產(chǎn)物中，88%的放射性在糞便中排出，尿液中排出5%。糞便中的主要成分是22%阿比特龍和55%醋酸阿比特龍。血漿阿比特龍的平均半衰期在mCRPC的患者中為12 h。對于腎功能不全、終末期腎病或血液透析的患者，醋酸阿比特龍的藥代動力學(xué)無影響。低睪酮水平所致的不良反應(yīng)是鹽皮質(zhì)激素毒性，包括高血壓、低鉀血癥和水腫并伴有肝臟功能異常，有時(shí)會導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎和急性肝硬化，這與使用阿比特龍所產(chǎn)生的副作用類似。由于聯(lián)合應(yīng)用類固醇，其他不良反應(yīng)主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。但這兩種藥物的聯(lián)合使用大大降低了腫瘤負(fù)擔(dān)和死亡率，也為mCRPC患者提供了額外的臨床益處[4]。ADT聯(lián)合促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑用于晚期前列腺癌的治療，這些藥物會降低黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的水平，從而可將睪酮降低到去勢水平，與此同時(shí)，也觀察到包括心血管疾病、骨折、代謝功能障礙和認(rèn)知功能受損在內(nèi)的不良事件[5]。阿比特龍?jiān)谂R床最常見的不良反應(yīng)是外周水腫、低鉀血癥、高血壓和尿路感染。部分文獻(xiàn)提出，在使用阿比特龍后出現(xiàn)的不良反應(yīng)大部分不需要臨床干預(yù)，可自行好轉(zhuǎn)[6]。其他重要的不良反應(yīng)包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過敏性肺泡炎。通常，鹽皮質(zhì)激素不良反應(yīng)經(jīng)處理后可以得到有效控制。

2.2 患者的情況分析

此次兩例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為皮下出血，原因可能是患者血小板減少、血管壁異常、促凝血系統(tǒng)異常等。藥師查閱患者的檢驗(yàn)記錄發(fā)現(xiàn)，其凝血系統(tǒng)指標(biāo)均正常，但未對血小板數(shù)量和血管情況進(jìn)行檢查，故具體原因尚未能確定?；谒幤凡涣挤磻?yīng)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者均在服用阿比特龍后才出現(xiàn)皮下出血癥狀，且在持續(xù)規(guī)律服藥期間癥狀未減輕或者消失，基本符合不良反應(yīng)出現(xiàn)與用藥時(shí)間的關(guān)聯(lián)性，以及再次使用可疑藥品出現(xiàn)同樣反應(yīng)的要求，同時(shí)由于尚未發(fā)現(xiàn)說明書和有相關(guān)文獻(xiàn)有記載阿比特龍?jiān)斐善は鲁鲅南壤?，藥師按照可疑的藥品不良反?yīng)進(jìn)行上報(bào)。

在隨訪過程中，藥師發(fā)現(xiàn)這兩位患者年齡較大，除了患有惡性腫瘤，還有不少基礎(chǔ)疾病，如高血壓、冠心病、糖尿病等，同時(shí)也會服用相應(yīng)的治療藥物。但由于患者及其家屬對疾病自我管理知識掌握嚴(yán)重不足，對藥品也不熟悉，并不能正確告知藥師實(shí)際服用的藥品信息，影響了藥師提供藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量[7]。為此，未來建立更加精細(xì)、有針對性的隨訪計(jì)劃是提升藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量的重點(diǎn)。

2.3 未來用藥隨訪的思考

不同于傳統(tǒng)的藥品調(diào)配工作，藥學(xué)服務(wù)是圍繞提高生活質(zhì)量這一既定目標(biāo)，直接為公眾提供負(fù)責(zé)任、與藥物治療相關(guān)的服務(wù)，強(qiáng)調(diào)對患者健康的關(guān)注和責(zé)任，主動了解患者需求，而不是被動地接受患者咨詢[8]。提供更加優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)需要有更良好的工具來實(shí)現(xiàn)。結(jié)合我院實(shí)際情況，未來的隨訪計(jì)劃將探索實(shí)施精細(xì)化管理，主要有以下幾個(gè)方面。

（1）藥品的篩選：高警示藥品、不良反應(yīng)多或容易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品、服用時(shí)有特殊要求的藥品（如空腹、溫水送服、餐后等），優(yōu)先對服用患者進(jìn)行隨訪。

（2）服務(wù)對象的分類：對患者進(jìn)行分類管理，對于高風(fēng)險(xiǎn)，如年紀(jì)大、病種復(fù)雜、聯(lián)合使用5種以上藥品的慢病患者是藥師重點(diǎn)服務(wù)對象，單獨(dú)建檔和制定個(gè)性化的隨訪計(jì)劃，條件允許下安排同一藥師進(jìn)行隨訪。

（3）明確目標(biāo)：提供全程化藥學(xué)服務(wù)，改善患者生活質(zhì)量，重點(diǎn)關(guān)注用藥安全。藥師在每次隨訪前利用信息化系統(tǒng)盡可能搜集患者既往的就醫(yī)信息，如用藥醫(yī)囑、病歷文書、檢驗(yàn)檢查報(bào)告等，全面了解患者治療全過程，有針對性地詢問可能存在的不良反應(yīng)，同時(shí)了解患者健康需求，運(yùn)用藥學(xué)專業(yè)知識綜合評估，提供個(gè)體化的用藥指導(dǎo)[9]。

（4）多元化服務(wù)：除了關(guān)注用藥安全，每次隨訪也能為患者提供更多不同的藥學(xué)服務(wù)，以提高患者的依從性，如用藥指導(dǎo)（服藥注意事項(xiàng)、合并用藥的配伍禁忌、對特殊給藥裝置或居家監(jiān)測儀器進(jìn)行操作指導(dǎo)等）、患者教育（藥品常識科普、健康需求的解答、治療效果及目的等）、藥物治療管理（如藥物重整）、就醫(yī)指導(dǎo)等。

（5）醫(yī)護(hù)藥技的合作：與病人及醫(yī)務(wù)人員討論治療方案及隨訪要點(diǎn)，制定明確的監(jiān)測計(jì)劃，使之具有系統(tǒng)性、邏輯性，體現(xiàn)病人、醫(yī)生、護(hù)師及藥師之間的一致性。

（6）不斷優(yōu)化：用藥隨訪是一項(xiàng)長期的藥學(xué)服務(wù)項(xiàng)目，需要不斷改進(jìn)，如進(jìn)行階段性評估隨訪的效果，對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行討論分析，必要時(shí)調(diào)整隨訪計(jì)劃。

3結(jié)束語

綜上所述，上述兩例病例表明了阿比特龍治療可導(dǎo)致CRPC患者出現(xiàn)皮下出血不良反應(yīng)。而兩例發(fā)生不良反應(yīng)的患者均是在隨訪中發(fā)現(xiàn)，其除了患有惡性腫瘤，還存在著高血壓及冠心病等疾病，需加服阿比特龍以外的其他治療藥物。但患者與家屬對藥物的使用信息及服用方式的知識掌握不足，導(dǎo)致不能夠及時(shí)向藥師反映藥物的服用情況，影響藥師提供藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量。對此，從用藥隨訪的角度思考相應(yīng)的對策，提出未來的隨訪計(jì)劃要實(shí)施精細(xì)化管理。

參考資料

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[3] 李軍偉，王延虹，趙峻，等.阿比特龍用于前列腺癌安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志， 2018，23（3）：239-245.

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[9] 田塬，唐貴菊，王繼婷，徐勇，李亞玲.藥學(xué)服務(wù)發(fā)展歷程及價(jià)值體現(xiàn)[J].中國藥房，2021，32（23）： 2924-2929.