探討阿司匹林和氯吡格雷抗血小板抵抗機(jī)制及臨床治療進(jìn)展

柳 巖

(青島市市北區(qū)遼源路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 山東 青島 266011)

目前阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行血小板抵抗治療，是心血管患者預(yù)防血栓、血管狹窄的標(biāo)準(zhǔn)方案，被廣泛的應(yīng)用于臨床上各類心血管疾病治療中。且經(jīng)過大量的臨床研究驗(yàn)證，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案臨床效能顯著優(yōu)于單純的阿司匹林，其對于臨床治療有著重要意義。但是在實(shí)際應(yīng)用中，部分醫(yī)師對該方案的作用機(jī)制缺乏認(rèn)知，在給藥方案以及用藥劑量存在誤判，導(dǎo)致其無法發(fā)揮最理想的效能[1-2]。筆者基于此對阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板方案的作用機(jī)制以及常見對應(yīng)心血管的治療方案進(jìn)行綜述，現(xiàn)全文如下。

1 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板抵抗機(jī)制

目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為隨著人體年齡增大，自身冠脈處于粥樣硬化進(jìn)展階段，血小板活化是動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展的重要病理基礎(chǔ)。而心血管病患者的血小板活化受到一系列刺激，包裹血栓素、ADP(二磷酸腺苷)、凝血酶、膠原等，一般患者的血管較為狹窄，血液粘度偏高，血小板上的COX-1(環(huán)氧化酶)可作用于花生四烯酸，生成TXA2(血栓素A2)及前列腺素，誘發(fā)血小板聚集并形成血栓，此類血栓有可能會附著于血管壁形成阻塞，或隨血管循環(huán)，進(jìn)入特殊部位形成栓塞，如肺栓塞等[3]。阿司匹林進(jìn)入人體后可與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基進(jìn)行結(jié)合，可以極大的抑制COX-1的活性，而且該過程及結(jié)果不可逆，繼而降低了TXA2、前列腺素H2的合成與釋放，抑制血栓的形成。而氯吡格雷屬于噻吩吡啶類抗血小板藥物，其在肝臟的作用下可以與細(xì)胞色素P450進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為活性代謝物，該代謝物具備高選擇性，可以對血小板膜表面的ADP受體與血小板糖蛋白IIa、IIIa的結(jié)合進(jìn)行阻斷，且不可逆，以此來完成阻斷血小板的聚集過程[4]。傳統(tǒng)的阿司匹林藥物可以阻斷ATX2對血小板聚集的誘因，但是對于血小板的聚集并無理想效果，因此在實(shí)際臨床研究中，其效能多不如阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。在聯(lián)合使用中，阿司匹林通過抑制血小板的代謝，抑制COX-1的活性來抗血小板，氯吡格雷通過干擾ADP的介導(dǎo)合成來抗血小板[5]。而且氯吡格雷對血小板的聚體造成了干擾，有助于阿司匹林更理想的余COX-1的反應(yīng)，增強(qiáng)了效能。

2 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在各類心血管疾病的抗血小板治療中的具體應(yīng)用

2.1 急性冠狀動(dòng)脈綜合征

目前認(rèn)為ACS(急性冠狀動(dòng)脈綜合征)是因?yàn)樾募∪毖?，臨床上多表現(xiàn)為不穩(wěn)定的心絞痛、非ST抬高與ST段抬高心肌梗死。有分析顯示，ACS的起病隱匿，但是發(fā)病急、病情重、進(jìn)展快、較為危重，臨床預(yù)后較差，如果不對患者及時(shí)的治療控制，患者有極大概率出現(xiàn)心臟不良事件。一般認(rèn)為ACS患者多是因?yàn)楣诿}狹窄或阻塞引發(fā)，臨床上對其的治療一般可以分為手術(shù)治療與藥物保守治療，常見的手術(shù)有介入手術(shù)，藥物則是利尿、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗血小板治療綜合方案。但是無論哪種治療均需要接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，一般認(rèn)為患者的冠脈狹窄多是因?yàn)檠赫扯雀撸“寰奂?，因此抗血小板方案在其中具備重要意義。據(jù)近兩年一篇研究文獻(xiàn)顯示，采取阿司匹林腸溶片(300mg/次首次劑量+100mg維持劑量)聯(lián)合氯吡格雷(首次劑量150mg/次，維持劑量75mg/次)治療的觀察組患者的臨床治療效果為94.52%，顯著高于單獨(dú)使用阿司匹林腸溶片的對照組83.56%[6]。該方案屬于當(dāng)下的標(biāo)準(zhǔn)方案，效果理想。據(jù)另外一篇近期研究顯示，實(shí)施阿司匹林+氯吡格雷的治療的ACS患者的心血管事件(腦卒中、心臟病、心血管死亡、栓塞)風(fēng)險(xiǎn)相較于單純的阿司匹林有顯著降低[7]。

介于穩(wěn)定性心絞痛與急性心肌梗死中間的UAP型ACS就屬于特殊類型患者，該類患者在ACS中占比較高，其處于高危險(xiǎn)階段，極易進(jìn)展至心肌梗死或心源性猝死。該類患者的冠脈粥樣斑塊存在破裂、脫落風(fēng)險(xiǎn)，可誘發(fā)血小板聚居，短時(shí)間內(nèi)形成血栓，造成冠脈狹窄，進(jìn)一步累及心肌。目前認(rèn)為對于UAP應(yīng)當(dāng)采取及時(shí)治療，臨床上的給藥方案多是實(shí)施100mg/次·d阿司匹林+75mg/次·d的氯吡格雷方案，整體效果理想。有研究顯示，UAP患采取阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的血漿粘度、紅細(xì)胞積壓、紅細(xì)胞聚集指數(shù)分別為0.78±0.02 Pas,0.33±0.02UL和7.13±0.04，相較于單獨(dú)的阿司匹林有顯著優(yōu)勢[8]。而且聯(lián)合治療患者的心源性心臟事件與心絞痛復(fù)發(fā)、急性心肌梗死發(fā)生率均優(yōu)于單一的阿司匹林腸溶片。近些年臨床上對于該方案的劑量進(jìn)行了研究，有文獻(xiàn)顯示加大氯吡格雷的疾病并不會提升患者的治療效果，且患者的出血風(fēng)險(xiǎn)會上升。故在臨床選擇劑量時(shí)需要重視[9]。

2.2 急性心肌梗死

AMI(急性心肌梗死)屬于臨床上特別常見的心臟疾病，屬于冠心病的進(jìn)展疾病，該病多是因?yàn)榕c心臟存在重要聯(lián)系的冠脈硬化斑塊脫落、碎裂或其他因素出現(xiàn)的狹窄或完全阻塞出現(xiàn)的心肌缺血缺氧所致的心肌損傷及壞死。因此快速恢復(fù)患者的心肌供血、供氧有重要意義，但是同時(shí)需要抵抗狹窄的再次形成，而血小板在血管狹窄的形成中具有重要作用，實(shí)施抗血小板不但可以抑制凝血酶的活性與生產(chǎn)，而且還可以抵抗冠脈血栓，其已經(jīng)成為AMI患者預(yù)防冠脈血栓的基礎(chǔ)治療[10]。有臨床研究顯示，實(shí)施氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的AMI患者的冠脈再閉塞率、左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末內(nèi)徑及其其他心肌功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于實(shí)施單獨(dú)阿司匹林治療的患者。目前臨床上的常規(guī)劑量方案為1-2d時(shí)300mg/次·d阿司匹林，后續(xù)100mg/次·d阿司匹林+300mg/次·d氯吡格雷首日，手續(xù)75mg/次·d。有遠(yuǎn)期研究觀察，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案具備較高的安全性，可以持續(xù)用藥，另外其對阿司匹林抵抗患者的效果同樣理想[11]。

3 腦血管疾病

3.1短暫性腦缺血

TIA(短暫性腦缺血)，一般認(rèn)為TIA是因?yàn)榕c大腦血管相連的血管(多為頸部血管)存在狹窄或受到血栓阻塞所致，就目前的研究顯示，TIA患者一般存在一過性神經(jīng)功能損傷，在TIA后一年內(nèi)腦卒中的發(fā)生率較高，在TIA7d后，卒中風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)10%。因此臨床上認(rèn)為對于該類患者應(yīng)當(dāng)積極預(yù)防治療，以免出現(xiàn)卒中。有研究顯示，實(shí)施氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗方案的短暫性出血/輕型卒中患者的3個(gè)月的預(yù)后不良率低于單獨(dú)阿司匹林組，聯(lián)合組的致殘率致死性卒中發(fā)生率低于單獨(dú)的阿司匹林組，表明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可以進(jìn)一步改善輕型缺血性卒中與TIA患者3個(gè)月的預(yù)后，降低嚴(yán)重卒中發(fā)生率。

3.2進(jìn)展性卒中

進(jìn)展性卒中屬于特殊類型腦卒中，其具體指在卒中發(fā)病后，經(jīng)過臨床積極治療，卒中仍然在加重的患者，該類患者約占全部卒中患者的30%。該類卒中的致死、致殘率遠(yuǎn)高于一般的卒中，目前我國缺血性卒中診治指南認(rèn)為對于該類患者的治療應(yīng)當(dāng)盡快實(shí)施抗血小板治療。有研究顯示，聯(lián)用阿司匹林與氯吡格雷的觀察組患者的神經(jīng)功能缺損評分的改善程度明顯大于單獨(dú)的阿司匹林對照組患者，且觀察組患者的血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖均無明顯差異，均未出現(xiàn)瘀斑、消化道出血等不良情況。有研究顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙抗方案僅會輕微的增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，影響較低，但是其提供的效果，值得臨床使用。該類患者的治療一般取標(biāo)準(zhǔn)方案(100mg+75mg)。

3.3腦梗死

腦梗死屬于卒中的一種，其目前臨床上致殘率、致死率相對較高且極為常見的疾病。目前認(rèn)為腦梗死的直接病因?yàn)榕c腦血管相連的血管存在阻塞、狹窄導(dǎo)致腦組織缺氧缺血，而梗死程度一般取決于腦部組織受到缺血、缺氧時(shí)間時(shí)間的影響，因此臨床上認(rèn)為盡快的再灌注有重要意義。氯吡格雷+阿司匹林雙抗方案已被證實(shí)具備具備理想效果，其可以快速的改善患者的血流參數(shù)。

4 輔助介入手術(shù)治療

目前心腦血管狹窄的最理想治療方式就是介入手術(shù)，該術(shù)式在臨床上被廣泛的應(yīng)用，其具備手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低、手術(shù)效果好、術(shù)后并發(fā)癥少、恢復(fù)速度快等諸多優(yōu)勢?？梢栽谳^短的時(shí)間完成對于狹窄/阻塞血管的治療，及時(shí)的完成缺血部位的血液在灌注。但是該術(shù)式并不具備改善血小板聚集的作用，也無法降低血栓、斑塊的再形成，因此臨床上一般會聯(lián)合藥物治療。就當(dāng)下研究顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作用于PCI手術(shù)患者可以極大的降低患者術(shù)后心血管事件及血栓的發(fā)生率，降低血管路徑并發(fā)癥。有研究在PCI術(shù)前給大劑量的阿司匹林(300mg)、氯吡格雷(600mg)，從效果來看，效果顯著，患者在介入手術(shù)后，癥狀快速緩解，血小板聚集率顯著降低，而且兩組患者的出血風(fēng)險(xiǎn)相差不大，后續(xù)未見消化道出血等情況。但是在實(shí)際應(yīng)用的時(shí)候需要確認(rèn)患者的內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)

目前阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷已經(jīng)經(jīng)過醫(yī)學(xué)循證研究，目前的臨床劑量方案已經(jīng)達(dá)到最佳，實(shí)際效果理想。就抗血小板治療而言，已經(jīng)是目前最佳方案，但是該方案仍然會造成患者出血風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際應(yīng)用的時(shí)候需要甄別患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與適用性。