重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于治療精神分裂癥患者幻聽癥狀的研究進(jìn)展

劉馨 天津建華醫(yī)院 （天津 300112）

內(nèi)容提要： 精神分裂癥是臨床常見的重性精神病，患者會(huì)出現(xiàn)幻覺、妄想表現(xiàn)，也會(huì)有情感淡漠、思維貧乏、意志減退等陰性癥狀，并伴有認(rèn)知功能和社會(huì)功能受損等情況，致殘率極高，對(duì)其家庭和社會(huì)均帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。幻聽是精神分裂癥最常見的癥狀之一，很多患者常因自省力恢復(fù)不佳或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而不能依從服藥致使精神癥狀反復(fù)發(fā)作，其中尤以幻聽癥狀比較頑固，治療難度高，還會(huì)造成患者因幻聽影響出現(xiàn)不同行為障礙，如患者合并有軀體疾病時(shí)對(duì)藥物治療耐受性差，也會(huì)增加治療難度，導(dǎo)致療效差。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激屬于無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，對(duì)精神分裂癥患者幻聽癥狀有潛在治療價(jià)值，本文將針對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激生物學(xué)機(jī)制，以及高頻、低頻和持續(xù)模式化刺激對(duì)患者幻聽癥狀的治療應(yīng)用進(jìn)行如下綜述，旨在為患者的治療提供參考。

精神分裂癥為多因素致病的疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8‰～8.4‰，患者會(huì)出現(xiàn)知覺、情感、思維以及行為異常，慢性階段的精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)思維缺乏、情感淡漠以及行為退縮等多種陰性癥狀，并且患者多伴有認(rèn)知和社會(huì)功能受損，對(duì)其健康以及生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的不良影響，同時(shí)也加重了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。其中精神分裂癥患者出現(xiàn)幻聽癥狀的風(fēng)險(xiǎn)較高，在患者病情急性發(fā)作期該癥狀發(fā)作率超過50%，即便進(jìn)行對(duì)癥藥物治療也仍有25%左右的頑固性幻聽患者癥狀得不到良好改善，病情遷延不愈，對(duì)患者的健康、病情控制和生活質(zhì)量均造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的基礎(chǔ)理論是電磁場(chǎng)理論，屬于無創(chuàng)傷性的腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過對(duì)患者大腦皮質(zhì)感應(yīng)電流進(jìn)行調(diào)控對(duì)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢蛔龀龈淖?，可?duì)腦內(nèi)物質(zhì)代謝、神經(jīng)電生理活動(dòng)產(chǎn)生良性刺激，對(duì)大腦功能進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，其優(yōu)點(diǎn)主要包括無創(chuàng)傷性、幾乎無不良反應(yīng)以及可刺激深部腦組織等[3]。本文將針對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于治療精神分裂癥幻聽癥狀的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行闡述，并分析不同模式重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)該疾病幻聽癥狀的治療情況。

1.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥幻聽癥狀的生物學(xué)機(jī)制

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的基礎(chǔ)原理是電磁感應(yīng)理論，基于此所研發(fā)出來的一種無創(chuàng)傷性物理療法，該療法的主要原理是線圈中不斷改變的電流可產(chǎn)生磁場(chǎng)，而磁場(chǎng)可經(jīng)顱骨在人體大腦皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)感應(yīng)電流，促使大腦皮層神經(jīng)元去極化或超極化改變，對(duì)大腦皮層興奮性進(jìn)行增強(qiáng)或抑制處理對(duì)患者精神活動(dòng)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)影響[4]。該技術(shù)屬于電生理技術(shù)，在精神疾病的治療中應(yīng)用較多，主要優(yōu)勢(shì)包括定位精準(zhǔn)、幾乎無不良反應(yīng)、無創(chuàng)傷性以及較高的有效性，在精神分裂癥以及其相關(guān)臨床癥狀的治療中越來越受到關(guān)注。

根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者顳葉區(qū)和周圍海馬體、前扣帶回、顳上回等區(qū)域均有結(jié)構(gòu)異常和功能障礙等表現(xiàn)，顳葉皮層和人體的聽覺之間有緊密聯(lián)系，所以顳葉區(qū)功能或結(jié)構(gòu)異常均會(huì)對(duì)患者聽覺造成不良影響，誘發(fā)精神分裂癥患者幻聽癥狀[5]。從結(jié)構(gòu)方面來看，精神分裂癥患者的左弓狀束、胼胝體半球段之間投射處不完整的白質(zhì)，并且右額葉下回、左島葉和扣帶回、左顳中回以及扣帶回旁回處灰質(zhì)顯著減少，并在雙側(cè)梭狀回處灰質(zhì)有所增加。從功能方面來看，精神分裂癥患者做額顳葉交互功能中，其默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)靜息功能連接出現(xiàn)缺陷。

精神分裂癥患者有幻聽癥狀時(shí)，其左側(cè)初級(jí)聽覺皮層、左半球?qū)?yīng)語言區(qū)域就會(huì)出現(xiàn)明顯的異常激活現(xiàn)象，也就是說上述區(qū)域的功能均出現(xiàn)顯著的異常增強(qiáng)表現(xiàn)。根據(jù)精神分裂癥患者幻聽癥狀的發(fā)生機(jī)制，可通過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性和神經(jīng)功能的調(diào)控和抑制作用，調(diào)節(jié)患者異常腦區(qū)功能，使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)患者顳頂葉進(jìn)行刺激，促使功能異常增強(qiáng)腦區(qū)的活動(dòng)逐漸減弱[6]。通過應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可減弱患者額顳葉上回對(duì)其雙側(cè)額顳產(chǎn)生的不良影響，進(jìn)而抑制幻聽癥狀的發(fā)作。還有研究發(fā)現(xiàn)，扣帶回皮層等處的腦網(wǎng)絡(luò)均有障礙性連接情況，患者腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)的特征主要是左側(cè)小腦全腦功能連接損傷，通過進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以對(duì)頂下小葉、小腦以及楔前葉等全腦功能連接進(jìn)行改善，進(jìn)而抑制幻聽癥狀發(fā)作。

2.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥幻聽癥狀的臨床應(yīng)用

2.1 低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的應(yīng)用

在很多早期臨床研究中，通過低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)患者左側(cè)顳頂葉進(jìn)行刺激，以降低該腦區(qū)域皮層活動(dòng)頻率，進(jìn)而對(duì)患者幻聽癥狀的發(fā)作進(jìn)行抑制。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的常用參數(shù)為1Hz，在2周～3周內(nèi)進(jìn)行20次治療，每日治療為2次。該種刺激治療方法相比偽刺激效果更理想。有研究顯示患者進(jìn)行左側(cè)顳頂葉低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，幻聽癥狀改善可以維持至少2周，而癥狀無明顯改善的患者可能與其藥物治療方案的影響以及患者個(gè)體差異等因素有關(guān)[7]。在陳新英等人的研究中，對(duì)照組和試驗(yàn)組患者分別開展偽刺激和低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者治療后幻聽量表（AHRS）評(píng)分相比對(duì)照組更低，提示該種療法對(duì)精神分裂癥幻聽癥狀有一定的治療效果[8]。

2.2 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的應(yīng)用

有相關(guān)研究認(rèn)為高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可也以減少精神分裂癥患者的幻聽癥狀，其與低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法對(duì)患者顳葉皮質(zhì)均有抑制神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用，和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層刺激的區(qū)別在于，相比低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激會(huì)有更多遠(yuǎn)程效應(yīng)[9]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法刺激頻率設(shè)置在20Hz時(shí)，經(jīng)神經(jīng)導(dǎo)航的引導(dǎo)，在特定解剖位置對(duì)精神分裂癥幻聽進(jìn)行治療，由于磁共振成像定位更精準(zhǔn)，在神經(jīng)導(dǎo)航輔助下可明確具體顳葉區(qū)域和語言腦區(qū)，并給予其對(duì)應(yīng)刺激，能夠有效改善患者的幻聽癥狀，但相對(duì)療效維持時(shí)間偏短。

2.3 模式化重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的應(yīng)用

模式化刺激是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法的一種，指的是在5Hz內(nèi)同時(shí)攜帶50Hz高頻連續(xù)性刺激。該種治療模式通過對(duì)磁刺激脈沖頻率進(jìn)行增強(qiáng)、降低的形式調(diào)整大腦皮層活動(dòng)度，模式化刺激有兩種類型，包括持續(xù)性刺激和間歇性刺激，其中持續(xù)性刺激可以有效促使皮層興奮性下降，但間歇性刺激則具有相反的作用。有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)短陣快速脈沖對(duì)于所刺激的皮層興奮性有干預(yù)效果，其中持續(xù)性刺激的優(yōu)勢(shì)是有低強(qiáng)度刺激，單次治療耗時(shí)短，對(duì)皮質(zhì)有誘導(dǎo)性可延長(zhǎng)皮質(zhì)興奮性變化，進(jìn)而達(dá)到治療目的。有研究結(jié)果顯示持續(xù)性刺激對(duì)于精神分裂癥患者幻聽癥狀雖然沒有顯著療效，但仍傾向于支持該療法[10]。但也有研究認(rèn)為，持續(xù)性刺激和偽刺激對(duì)精神分裂癥患者幻聽癥狀均無明顯改善作用，可見該種療法用于治療精神分裂癥幻聽癥狀效果并不理想[11]。雖然該種模式的刺激治療有安慰劑效應(yīng)，但是治療精神分裂癥幻聽癥狀時(shí)，特別是對(duì)于藥物有抵抗性的頑固性幻聽癥狀治療中，持續(xù)性刺激療法因具有治療時(shí)間短、效率高等特點(diǎn)，仍具有深入研究的價(jià)值。

2.4 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于治療頑固性幻聽癥狀

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性操作手段，利用電磁場(chǎng)的電流活動(dòng)對(duì)局部神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行去極化調(diào)控，以發(fā)揮在大腦神經(jīng)元細(xì)胞中增強(qiáng)或抑制其功能和結(jié)構(gòu)的目的。頑固性幻聽患者的檢查結(jié)果顯示，普遍存在多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)或代謝紊亂情況。經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦顳葉中聽覺中樞與腦組織邊緣系統(tǒng)、杏仁核、海馬體、丘腦背內(nèi)側(cè)核等存在相關(guān)性，在大腦顳葉皮質(zhì)功能發(fā)生障礙時(shí)則會(huì)誘發(fā)不同類型的幻聽癥狀。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)幻聽對(duì)應(yīng)腦區(qū)有長(zhǎng)期抑制作用，可減低其語言加工環(huán)路皮質(zhì)處的興奮性，對(duì)患者幻聽癥狀進(jìn)行緩解。并且還有研究表明前額葉皮質(zhì)具有激活和調(diào)節(jié)腦神經(jīng)元多巴胺釋放的功能，這對(duì)于精神分裂癥患者頑固性幻聽和陰性癥狀治療提供了對(duì)應(yīng)的理論支持[12]。

3.適合人群及應(yīng)用

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)于精神分裂癥幻聽癥狀的良好治療效果已經(jīng)過大量研究所證實(shí)，但如同個(gè)體差異性對(duì)藥物方案的應(yīng)答存在區(qū)別，患者個(gè)體因素對(duì)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的治療應(yīng)答也有所不同，哪類人群對(duì)于該療法治療應(yīng)答更明顯和造成治療應(yīng)答差異的原因等均需要進(jìn)行研究分析。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥幻聽癥狀中患者的年齡及性別是影響其應(yīng)答效果的兩種預(yù)測(cè)指標(biāo)，年齡偏小患者、女性患者對(duì)于該療法均有更好的治療效果，對(duì)其因素進(jìn)行分析認(rèn)為，年齡越小的患者對(duì)于該療法的治療應(yīng)答更佳的原因可能在于，年齡較小患者的皮質(zhì)萎縮風(fēng)險(xiǎn)低，因此治療中所需的線圈更少，且和目標(biāo)腦區(qū)距離更近，進(jìn)而效果更理想。在性別方面，女性患者的雌激素對(duì)于其大腦有更強(qiáng)的保護(hù)作用，可提升大腦組織的可塑性，因此應(yīng)答效果更佳。但是現(xiàn)階段關(guān)于該療法的適合人群的研究更多的集中在人口學(xué)特征方面，故對(duì)于臨床實(shí)際的指導(dǎo)作用比較受限，需要在今后根據(jù)精神分裂癥幻聽癥狀患者的病變程度、性質(zhì)和內(nèi)容的差異性進(jìn)行更多研究，為疾病的個(gè)性化治療提供更有力的依據(jù)。此外無論哪種療法，都需要關(guān)注治療安全性問題，由于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激無創(chuàng)傷性且操作流程比較簡(jiǎn)單，安全性較高，其近年來的應(yīng)用不斷增加。目前關(guān)于該療法的副作用報(bào)道主要集中在刺激時(shí)有感覺功能異常、輕微頭痛、聽力改變以及血乳酸含量變化等方面，通常情況下該類副作用能夠自行緩解，僅有極少部分患者會(huì)有癲癇發(fā)作情況。中醫(yī)師神經(jīng)調(diào)控委員會(huì)所推薦的，通過低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)顳頂葉皮層進(jìn)行刺激以治療該疾病有Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)證據(jù)。

4.現(xiàn)階段研究局限性分析

雖然現(xiàn)階段很多的相關(guān)臨床研究已經(jīng)為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于精神分裂癥患者幻聽癥狀的治療提供了相關(guān)參考，學(xué)術(shù)價(jià)值較高，但仍存在一定的不足之處。對(duì)其進(jìn)行總結(jié)，可包括如下幾點(diǎn)：①很多研究納入的樣本量均普遍存在偏小的情況，導(dǎo)致其研究效能和推廣價(jià)值有所不足；②研究設(shè)計(jì)多種多樣，主要包括交叉射擊、平行設(shè)計(jì)，導(dǎo)致臨床療效可信度不高；③重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療過程缺乏規(guī)范性，研究中治療所用刺激部位、頻率、強(qiáng)度、刺激數(shù)和線圈等設(shè)置均有差異，導(dǎo)致不同的研究之間缺乏較高的對(duì)比性；④研究結(jié)果和評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)估量表不統(tǒng)一，故不同研究之間的橫向?qū)Ρ瓤尚行云?；⑤患者隨訪時(shí)間偏短，很多研究?jī)H對(duì)患者經(jīng)過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后即時(shí)效應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估，并未設(shè)置隨訪干預(yù)，或隨訪時(shí)間較短，導(dǎo)致缺乏長(zhǎng)期效應(yīng)的分析依據(jù)；⑥患者性別、年齡、幻聽癥狀類型或嚴(yán)重程度的差異性導(dǎo)致不同患者對(duì)該療法出現(xiàn)了不一致的臨床反應(yīng)，導(dǎo)致異質(zhì)性來源增加。

5.展望和結(jié)束語

目前臨床中的很多研究為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥患者幻聽癥狀提供了初步證據(jù)，但仍認(rèn)為更深層次的研究需要包括但不限于如下幾點(diǎn)：①擴(kuò)大研究樣本量，并設(shè)計(jì)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)適當(dāng)延長(zhǎng)患者隨訪時(shí)間，對(duì)該療法治療精神分裂癥幻聽癥狀效果隨時(shí)間而出現(xiàn)不同變化的情況進(jìn)行評(píng)估；②對(duì)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化，多開展平行設(shè)計(jì)以對(duì)臨床治療效果可行度進(jìn)行提升；③對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療該疾病的程序進(jìn)行規(guī)范化處理，研究參數(shù)設(shè)置需統(tǒng)一，便于進(jìn)行不同研究的對(duì)比；④為患者開展重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療前對(duì)其臨床特征進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估以降低異質(zhì)性來源所造成的不良影響。

綜上所述，針對(duì)精神分裂癥患者幻聽癥狀開展藥物治療效果有限的基礎(chǔ)上，目前現(xiàn)有的研究和文獻(xiàn)均支持神經(jīng)調(diào)控技術(shù)—重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)該疾病患者進(jìn)行治療，但其臨床效果需要進(jìn)一步開展研究，若能形成治療方法的一致性、有效性和公認(rèn)性，則會(huì)具有重要的研究和臨床價(jià)值。