急性混合表型白血病伴BCR-ABL（P210）陽性的臨床分析*

周美玉，馬洪波，王 偉，劉 立，幸娟霞，劉以淑

重慶市涪陵中心醫(yī)院血液科，重慶 408099

混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia,MPAL）是髓細胞系和淋巴細胞系共同受累且達到一定積分的急性白血病，僅占急性白血病的5%左右［1］,MPAL的發(fā)病率為0.35106/年［2］。此病例在臨床上發(fā)病率低，現(xiàn)將病例報道如下。

1 病史回顧

患者李xx，男性，70歲，因“頭昏3 d?！庇?019年7月13日入重慶市涪陵中心醫(yī)院。查體，T：36.5℃。P：85次/分。R：19次/分。BP：122/77 mmHg。精神差，神志清楚，顏面部無水腫，全身皮膚黏膜稍蒼白，無瘀點瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺（-），腹軟，肝脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。輔助檢查：2019年7月12日重慶市涪陵中心醫(yī)院門診頭部CT結(jié)果示：右側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及雙側(cè)外囊區(qū)梗死、軟化灶？門診血常規(guī)結(jié)果示：紅細胞2.59×1012/L,血紅蛋白81 g/L，血小板51×109/L，白細胞106.53×109/L；生化示：乳酸脫氫酶734 U/L、肌酐117.5 umol/l、尿酸842.2 umol/l。2019年7月13日腹部彩超示：（1）肝回聲密集。（2）膽囊切除術后。（3）雙腎囊腫，左腎輕度積水。（4）胰、脾未見明顯異常。入院后骨髓涂片結(jié)果示，BM：骨髓原始細胞72%，MPO：10%陽性。PAS：52%陽性（細顆粒到粗顆粒狀）。NBE：陰性。血片：原始細胞占60%，成熟紅細胞大小不等，血小板少見。診斷意見：急性白血?。ˋL）骨髓象，考慮為急性混合細胞白血?。∕PAL）。流式分析結(jié)果示：原始細胞分布區(qū)域可見異常細胞群體，約占有核細胞的62%，其中SCC稍小細胞群約占有核細胞的58%，主要表達HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD33、CD34、CD38、CD58、CD123、cCD79a、TDT。SCC稍大細胞群約占有核細胞的4%，主要表達HLA-DR、CD13、CD15、CD19、CD33、CD34、CD38、CD58、CD117、CD123、MPO.髓系細胞占有核細胞的34.5%，部分發(fā)育異常。考慮：急性混合型白血?。∕AL，B+M可能）。白血病43種基因結(jié)果示：BCR/ABL1（P210）基因陽性。染色體核型分析結(jié)果示：46，XY,t（9;22）（q34;q11）。于2019年7月20日開始予DAVD方案化療（吡喃阿霉素20 mg d1-4+阿糖胞苷200 mg d1-7+長春地辛4 mg d1，8,15,22+地塞米松10 mg d1-15；5 mg d14-28），予口服“達沙替尼100 mg qd”治療；化療過程順利，化療后出現(xiàn)骨髓抑制IV度，予對癥處理后好轉(zhuǎn)出院。

2019年9月2日入院后骨髓形態(tài)學結(jié)果示：原始細胞小于5%，骨髓MRD結(jié)果示：可見約1.1×10-3的異常細胞。染色體核型分析結(jié)果示：46，XY［20］。評估療效：形態(tài)學及遺傳學CR;予腰椎穿刺及鞘內(nèi)注射預防中樞性白血病，腦脊液常規(guī)及生化結(jié)果正常，于2019年9月4日予MA方案（阿糖胞苷1 g q12 h d1-3+甲氨蝶呤3 g d5），同時予水化，堿化及利尿治療，住院期間患者出現(xiàn)咳嗽咳痰及喘累不適，彩超示：雙側(cè)胸腔中量積液，考慮“達沙替尼”所致，予減量至“50 mg qd”治療，化療后出現(xiàn)骨髓抑制IV度，予升白細胞，升血小板及間斷輸血、輸血小板及抗感染對癥處理后好轉(zhuǎn)出院。

2019年11月1日患者因“再次出現(xiàn)頭昏”入院，行頭部MRI結(jié)果示：急性腦梗死，予對癥處理后好轉(zhuǎn)，復查骨髓穿刺檢查結(jié)果提示：急性白血病復發(fā)，于2020年11月5日予DAVD方案化療（吡喃霉素20 mg d1-4+阿糖胞苷100 mg q12 h d1-5+長春地辛4 mg d1，d8+地塞米松15 mg d1-14），化療后出現(xiàn)肺部感染，腸道感染，心功能衰竭，予抗感染及強心、利尿治療后，患者病情未見緩解，進行性加重，血氧飽和度下降，患者家屬放棄繼續(xù)治療，辦理出院。

2 討論

MPAL是指同時或者先后累及兩個或兩個以上造血細胞系列的特殊類型的白血病,根據(jù)免疫表型檢測結(jié)果可分為：雙系列型或雙表型。雙系列型指患者的白血病細胞中一部分表達髓系抗原，另一部分表達淋巴系抗原，如CD22、CD20、CD19等。雙表型指患者的白血病細胞同時表達髓系及淋巴系抗原，如一個白血病細胞同時顯示二種不同顏色的熒光［3］。

MPAL可發(fā)生于成人，兒童甚至嬰幼兒，發(fā)病率很低，可伴有Ph染色體（BCR/ABL融合基因陽性）或者11q染色體異常?？稍l(fā)，也可繼發(fā)于某些實體瘤放化療后或者骨髓增殖性疾病。MPAL臨床特征多表現(xiàn)為白細胞增高、中-重度貧血、淋巴結(jié)、肝脾腫大、骨痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累。而該患者否認既往有放化療及骨髓增殖性疾病病史，發(fā)病時白細胞明顯增高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可疑受累，與上述報道結(jié)果一致，考慮為原發(fā)MPAL。

克隆性染色體異常在MPAL中有較高的發(fā)生率，但未發(fā)現(xiàn)特異的染色體異常與其有關。最常見的是Ph染色體。伴t（9；22）（q34；q11）BCR-ABL陽性的MPAL較少見，成年人患者較其他類型MPAL預后更差，因此伴有特殊重現(xiàn)性遺傳學異常的MPAL被列為獨立亞型（Ph+MPAL）［4］。Ph+MPAL患者男性多于女性，在診斷時多出現(xiàn)白細胞明顯增高。髓系B淋巴細胞表型更為常見，ph+MPAL患者預后較差［5］。

根據(jù)患者的骨髓形態(tài)學，流式分析、基因及染色體檢查結(jié)果綜合診斷為：BCR-ABL（P210）陽性MPAL。該患者生存期僅4月，與上述Jia等［5］作者報道的預后差的結(jié)果一致。

MPAL的發(fā)病機制尚不明確,Alexander TB等［6］研究發(fā)現(xiàn)MPAL的奠基者突變（foundingmutation）發(fā)生在血細胞發(fā)育的早期，在某些情況下發(fā)生在造血干細胞中，從而導致具有骨髓細胞和淋巴細胞特征的急性白血病產(chǎn)生，并鑒定出T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型在基因WT1和ZNF384中發(fā)生特征性的突變。因此本病患者造血干、祖細胞標志性抗原CD34高表達;部分患者因髓性白血病細胞存在TdT（—種來源于B淋巴細胞、T淋巴細胞和白血病淋巴細胞的核苷酶）。本例患者的免疫分型且少量表達了早期造血干細胞標志,這點符合上述推論。因某些內(nèi)在或外在因素導致細胞分化異常而發(fā)生髓系或淋系系列轉(zhuǎn)化［7］。

由于白血病干細胞多處于靜止期,故MPAL對化療總體反應差,容易出現(xiàn)耐藥和復發(fā)，目前MPAL無統(tǒng)一標準的治療方案，多采取化療聯(lián)合造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），對于Ph+MPAL患者建 議 給 予（tyrosine kinase inhibitor，TKI）抑 制 劑［8］。MPAL的化療方案可兼顧髓系和淋系，而實驗結(jié)果卻提示傾向于ALL的化療方案患者更獲益。

一項回顧性研究分析了26例MPAL患者接受ALL化療方案的CR率高于接受AML化療方案的患者（62%比40%），但總體療效都比較差，只有接受異基因造血干細胞移植（sct）的患者才有可能獲得長期生存［9］。兩項研究結(jié)果提示MPAL患者接受AL樣方案化療可獲得較高的（Objective remission rate，ORR）率，而采用AML化療方案的患者療效較差［10］。在MPAL五個亞型中，Ph+患者約占20%～40%。實驗數(shù)據(jù)已經(jīng)證實對于Ph+MPAL患者，伊馬替尼聯(lián)合化療比單用化療的患者可提高1年OS率43%，應用TKis聯(lián)合誘導化療提高了患者的生存率［11］。Kawajiri C［12］團隊報道1例71歲男性Ph+MPAL患者應用“達沙替尼”聯(lián)合VP方案治療曾獲得3次CR并長期生存,提示更換Tkis可能有利于老年MPAL患者獲得長期生存。對于身體差不能耐受化療的MPAL患者,單藥地西他濱可使其得到很好的控制［13］。Wu X等［14］報道了venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷誘導治療后行HCT治療年輕的MPA患者，毒副作用低，且有較高的（Objective remission rate，ORR）率和OS率。何彩霞等［15］報道1例靶向CD19的CAR-T細胞治療CD19陽性復發(fā)難治的MPAL，輸注20天后骨髓MRD轉(zhuǎn)陰，但最終以CD19陰性的AML形式復發(fā)。田夢麗等［16］團隊報道1例抗CD33單抗成功治療由復發(fā)難治的急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的MPAL，無復發(fā)生存時間為22個月，總生存時間接近27個月?？傊?，MPAL的治療成功案例多為個案報道，尚需前瞻性的臨床試驗佐證。本研究的患者采用TKI聯(lián)合化療，獲得短暫的CR，最終復發(fā)導致死亡。結(jié)合文獻復習該患者的生存期低于上述報道，分析原因考慮患者的化療方案為淋巴和髓系兼顧，可能與患者依從性差，未規(guī)律性鞏固化療，化療后并發(fā)癥嚴重，死于顱內(nèi)出血及心力衰竭的并發(fā)癥所致。

3 總結(jié)

MPAL是一類高度異質(zhì)性的急性白血病亞型，其生物學特征復雜。MPAL具有ALL和AML的特征，因此治療MPAL患者給白血病學術界帶來挑戰(zhàn)， MPAL患者的長期存活率很低，總體預后較差,可能與其年齡、CD34+、Ph染色體陽性等因素有關。多項研究結(jié)果提示ALL樣方案化療聯(lián)合TKI治療后序貫移植或者CART治療可能延長患者生存，但以上結(jié)論仍需要更多的前瞻性研究進一步規(guī)范MPAL的診治及改善其預后。