抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特征

夏建華，尹俊峰，王倩，陳晶，胡偉盛，劉俊平，焦慧娟，劉博會(huì)，劉蘇麗

（駐馬店市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 駐馬店 463000）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是一種自身免疫性腦炎，抗NMDAR的抗體作用于NMDAR的NR1亞基，通過(guò)免疫介導(dǎo)導(dǎo)致腦炎。NMDAR存在于在顱內(nèi)海馬、扣帶回、小腦、大腦皮層，當(dāng)其抗體與神經(jīng)元細(xì)胞膜受體結(jié)合時(shí)導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀?？筃MDAR腦炎約占自身免疫性腦炎的80%，多見(jiàn)于女性，男性相對(duì)較少，主要表現(xiàn)為精神、行為異常、癲癇發(fā)作、高級(jí)智能活動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙、中樞性通氣不足等，嚴(yán)重者可并發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，呼吸衰竭并不多見(jiàn)［1-3］?？筃MDAR腦炎患者腦脊液常規(guī)、生化無(wú)明顯特異性，磁共振等影像學(xué)檢查一般也無(wú)特征性改變，腦電圖多以慢波為主，陣發(fā)性δ刷可能相對(duì)較為特異［4］。該病常合并腫瘤，女性多合并畸胎瘤，還可合并顱內(nèi)腫瘤、肺癌等［5-6］。本研究對(duì)10例抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行病例復(fù)習(xí)及總結(jié)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的診斷、判別能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以駐馬店市中心醫(yī)院2015年1月至2019年12月符合抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2］的10例抗NMDAR 腦炎患者為研究對(duì)象。10例抗NMDAR腦炎患者中男4例，22～56歲，女6例，20～43歲。

1.2 研究方法 回顧性分析患者的臨床資料，包括臨床癥狀、腦電圖、頭顱MRI及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 10例患者均為急性、亞急性起病，4例體溫正常，6例有發(fā)熱，體溫為37.3～38.5℃。首發(fā)癥狀7例為精神行為異常，3例為癲癇發(fā)作，其中1例為部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，2例為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。后期6例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)異常，其中4例口面部不自主運(yùn)動(dòng)，3例出現(xiàn)手足舞蹈癥。2例全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作患者中1例后期出現(xiàn)記憶力減退、言語(yǔ)障礙、面部及肢體的不自主運(yùn)動(dòng)，另1例有中樞性低通氣，需呼吸機(jī)輔助呼吸。主要癥狀為精神行為異常、癲癇、口面部及肢體不自主運(yùn)動(dòng)。1例女性合并畸胎瘤，1例男性既往有腦梗死病史未遺留明顯后遺癥，其余8例既往健康。

2.2 輔助檢查 10例患者腦脊液抗NMDAR抗體均為陽(yáng)性，8例患者血清抗NMDAR抗體為陽(yáng)性。10例患者8例腦脊液壓力、細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白水平正常，1例患者腦脊液壓力為200 mmH2O（1 mmH2O＝9.806 Pa），1例患者腦脊液白蛋白水平為65 mg·dL-1。10例患者腦電圖均以慢波為主，3例有棘波、尖波、棘慢復(fù)合波等癲癇波，1例有δ刷。治療后8例腦電圖恢復(fù)正常，2例有少量慢波并尖波、尖慢復(fù)合波。5例頭顱MRI表現(xiàn)正常，2例有缺血灶，3例顳葉、海馬、丘腦、島葉等部位有異常信號(hào)，增強(qiáng)無(wú)強(qiáng)化。治療后，5例異常頭顱MRI中3例基本恢復(fù)正常，2例顳葉仍有異常信號(hào)。

2.3 治療及預(yù)后 6例患者經(jīng)500～1 000 mg甲潑尼龍沖擊治療，2例患者經(jīng)丙種球蛋白治療，2例患者經(jīng)甲潑尼龍和丙種球蛋白治療。8例患者臨床痊愈，1例患者癲癇反復(fù)發(fā)作，1例患者氣管切開(kāi)輔助呼吸。

3 討論

近些年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多以精神行為異常、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作為首發(fā)或唯一癥狀的一組疾病，有一部分被診斷為病毒性腦炎、散發(fā)性腦炎等，甚至還有部分患者就診于精神病院而被診斷為精神分裂癥，隨著臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，其中一部分患者被明確診斷為自身免疫性腦炎。自身免疫性腦炎有多種類型，其中抗NMDAR腦炎為常見(jiàn)類型之一。有研究顯示，年輕女性患者出現(xiàn)精神障礙，記憶力、計(jì)算力、定向力、判斷力等認(rèn)知障礙，意識(shí)及中樞性通氣功能障礙，癲癇發(fā)作，不自主運(yùn)動(dòng)，其中一部分患者伴有畸胎瘤或其他腫瘤，且其體內(nèi)存在一種針對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜的不明抗體［5］。2007年Dalmau等［7］發(fā)現(xiàn)該類患者體內(nèi)存在NMDAR抗原，誘導(dǎo)產(chǎn)生了抗NMDAR抗體，故稱該種疾病為抗NMDAR腦炎，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與腫瘤、病毒感染等導(dǎo)致自身神經(jīng)元抗原暴露、自身免疫異常有關(guān)。研究提示NMDAR抗體主要由漿細(xì)胞合成，與前驅(qū)病毒感染和腫瘤等有關(guān)［8］。腫瘤組織異位表達(dá)NMDAR，刺激機(jī)體產(chǎn)生了攻擊腫瘤組織的抗體，抗體透過(guò)血腦屏障，與大腦中的NMDAR發(fā)生免疫反應(yīng)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。病毒感染后自身表面抗原暴露，免疫平衡被打破，引發(fā)自身免疫反應(yīng)?？筃MDAR抗體通過(guò)體液免疫產(chǎn)生，攻擊顱內(nèi)的海馬、扣帶回、小腦、大腦皮層神經(jīng)元表面受體NMDAR，導(dǎo)致疾病發(fā)作，引發(fā)一系列臨床癥狀［9-11］。

抗NMDAR腦炎在臨床上以青年女性多見(jiàn)，12～45歲的女性占12% ～45%［12］。部分患者發(fā)病前有上呼吸道感染癥狀，如發(fā)熱、乏力、咳嗽、咽痛、頭痛等，然后可出現(xiàn)焦慮、抑郁、睡眠障礙、精神行為異常、幻聽(tīng)、幻視，記憶力障礙、癲癇發(fā)作、口面部不自主運(yùn)動(dòng)、中樞性通氣不足等，精神癥狀常為首發(fā)癥狀［13］。其臨床表現(xiàn)可大致分為5期［14］。（1）前驅(qū)期：多于臨床癥狀明顯出現(xiàn)前1～2周出現(xiàn)低熱、頭痛、腹瀉、干咳、惡心、嘔吐、乏力等非特異性類上呼吸道感染癥狀。（2）精神、神經(jīng)癥狀期：主要表現(xiàn)為頭痛、肢體及面部抽搐、認(rèn)知障礙、精神行為異常。（3）無(wú)反應(yīng)期：主要表現(xiàn)為懶言少語(yǔ)、問(wèn)話少答、反應(yīng)遲鈍、睜眼抵制、淡漠、意識(shí)障礙等。（4）運(yùn)動(dòng)障礙期：主要表現(xiàn)為口-舌-面不自主運(yùn)動(dòng)，還伴有舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、角弓反張、手足細(xì)小不自主運(yùn)動(dòng)等表現(xiàn)。（5）恢復(fù)期：恢復(fù)期緩慢，可持續(xù)數(shù)月，晚發(fā)癥狀一般較早恢復(fù)。李翔等［15］認(rèn)為異常的不自主運(yùn)動(dòng)，特別是口面部不自主運(yùn)動(dòng)，是抗NMDAR腦炎患者特征性的表現(xiàn)，可用于鑒別診斷。該病容易與精神分裂癥等原發(fā)性精神障礙性疾病混淆，易誤診、漏診，疾病早期精神行為異常癥狀和對(duì)應(yīng)的體征較突出［16-18］?？筃MDAR腦炎患者出現(xiàn)精神癥狀非常常見(jiàn)，甚至在小部分患者中其是唯一癥狀，其精神癥狀豐富多變，當(dāng)多種混合精神癥狀在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，需要排查抗NMDAR腦炎［19］。本研究中7例患者早期出現(xiàn)精神行為異常，3例為癲癇發(fā)作（1例為部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，2例為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作），后期6例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)異常，其中4例口面部不自主運(yùn)動(dòng)，3例出現(xiàn)手足舞蹈癥，與既往報(bào)道［2，15］類似，提示在臨床上遇到以精神、行為異常為首發(fā)癥狀者，需注意排查抗NMDAR腦炎，以免漏診、誤診。

抗NMDAR腦炎的腦脊液常規(guī)、生化檢查及頭顱MRI檢查結(jié)果均無(wú)明顯特異性，與病情的早晚及嚴(yán)重性也無(wú)明顯相關(guān)性。MRI異常表現(xiàn)多位于海馬、顳葉、胼胝體及基底節(jié)區(qū)等，在液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上呈高信號(hào)影［20-23］。劉慧勤等［24］研究顯示約2/3的抗NMDAR腦炎患者腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)炎癥反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的炎癥反應(yīng)類型是淋巴細(xì)胞炎癥反應(yīng)，嗜酸性粒細(xì)胞少見(jiàn)，部分患者可見(jiàn)激活的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞特異性寡克隆區(qū)帶，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可檢測(cè)到部分患者腦脊液常規(guī)未顯示的炎癥狀態(tài)，患者神經(jīng)功能缺損程度更重。秦珊珊等［25］研究顯示，近50%的抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI表現(xiàn)異常，以多發(fā)、不對(duì)稱、累及范圍廣為特點(diǎn)。呂遐等［26］研究顯示，抗NMDAR腦炎患者腦脊液趨化因子CXCL10水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，CXCL13、B細(xì)胞激活因子、白細(xì)胞介素-6水平較緩解期升高，免疫治療與腦脊液CXCL13水平呈負(fù)相關(guān)，提示抗NMDAR腦炎的病理機(jī)制可能以鞘內(nèi)體液免疫反應(yīng)為主，伴細(xì)胞免疫機(jī)制參與。本研究中8例患者腦脊液壓力、細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白水平正常，1例患者腦脊液壓力為200 mmH2O，1例患者腦脊液白蛋白水平為65 mg·dL-1，5例頭顱MRI表現(xiàn)正常，2例遺留既往陳舊性缺血灶，3例顳葉、海馬、丘腦、島葉等部位有異常信號(hào)，均無(wú)明顯特異性改變。

抗NMDAR腦炎的常見(jiàn)癥狀有癲癇發(fā)作和不自主運(yùn)動(dòng)，腦電圖是明確癲癇診斷、鑒別診斷和評(píng)估治療效果的重要方法。李京等［27］研究顯示腦脊液檢查可提示炎癥改變，腦電圖中極度δ刷對(duì)抗NMDAR腦炎的早期診斷具有重要意義，抗體檢測(cè)為該疾病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。Schmitt等［28］指出δ刷有可能是抗NMDAR腦炎的特征性腦電圖改變，約20%的抗NMDAR腦炎患者腦電圖出現(xiàn)δ刷，尤其是重癥腦炎患者易出現(xiàn)，其對(duì)此病具有一定的診斷價(jià)值［29-30］。王凌玲等［31］研究顯示除δ刷外，額顳區(qū)9～12 Hz節(jié)律活動(dòng)也是抗NMDAR腦炎患者腦電圖特征性表現(xiàn)。本研究中患者腦電圖均以彌漫性慢波表現(xiàn)為主，3例有癲癇波，1例出現(xiàn)異常δ刷，與既往報(bào)道［2，4］類似。

綜上所述，抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)多樣，早期容易誤診、漏診，腦脊液常規(guī)及生化檢查、頭顱MRI缺乏特異性表現(xiàn)，確診有賴于腦脊液及血清抗體檢測(cè)。腦電圖方面，彌漫性慢波是抗NMDAR腦炎患者最常見(jiàn)的表現(xiàn)，δ刷對(duì)該病的診斷有一定價(jià)值?；颊呓?jīng)激素及丙種球蛋白治療后預(yù)后一般較好。