中醫(yī)藥基于NF-κB信號通路治療非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展*

李俊雅， 曹 強(qiáng)， 王 姣

(湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南 湘潭 411102)

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指由于肥胖、高脂飲食等引起的肝臟病理學(xué)變化，一般把肝臟活檢肝脂肪浸潤大于5%作為判定的標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD的患病率與人民生活水平呈顯著正相關(guān)性，近幾年，NAFLD發(fā)病患者表現(xiàn)為人數(shù)增多化、大眾化、低齡化趨勢，成為全球人類主要的健康負(fù)擔(dān)，屬于我國排在第二危害身體健康的肝病[1-3]，可直接導(dǎo)致肝硬化、肝癌，使糖尿病、腎病、心血管疾病等的風(fēng)險增加[4]。目前臨床上多選用降脂藥、胰島素抑制劑等作為治療NAFLD的藥物，雖取得了一定的治療效果，但藥物帶來的不良反應(yīng)限制了適用范圍?？v觀近年臨床資料，中醫(yī)藥治療NAFLD不良反應(yīng)較小，中醫(yī)藥基于核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號通路治療NAFLD取得了一定進(jìn)展。本研究就基于NF-κB信號通道中醫(yī)藥治療NAFLD的研究進(jìn)行綜述，為探尋更多新型、高效的藥物及治療模式提供新的臨床思路。

1 NAFLD的病因病機(jī)與辨證論治

追溯古文獻(xiàn)，中醫(yī)把脂肪肝歸為 “肥氣”“肝痞”“脅痛”“積聚”等[5]，《難經(jīng)·五十六難》曰：“肝之積名曰肥氣，在左脅下如覆杯，有頭足。脾之積名曰痞氣，在胃脘，覆大如盤”。所謂“肥氣”“痞氣”，即肝脾腫大之證。肝脾之積、氣血凝滯所致。肥脂之氣過多地集聚于肝臟，肝失疏泄、脾失健運致使瘀滯不通，而生此病，臨床主要多表現(xiàn)為身體乏力、脅肋脹痛、食欲減退、惡心嘔吐等癥狀。

中醫(yī)認(rèn)為NAFLD病位在肝，病機(jī)以脾虛為首。發(fā)病早期多可歸結(jié)于過食肥膩、飲食不節(jié)制或情志郁滯、過勞過逸、久病體虛等導(dǎo)致脾胃運化無力，痰濁內(nèi)生，內(nèi)郁化熱，最終痰熱互結(jié)；肝氣郁滯疏泄不及，從而產(chǎn)生痰濁、血瘀；發(fā)病后期累及于腎，腎虛易致腎氣化無力，水濕內(nèi)停，聚而生痰，蘊(yùn)而生熱化瘀。痰、濕、濁、瘀、熱相互錯雜，蘊(yùn)結(jié)于肝，損害肝臟，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。因此，現(xiàn)代中醫(yī)多認(rèn)為該病病位主要在肝，與脾、腎等臟腑密切相關(guān)，以肝脾腎虧虛為本，痰濕瘀互結(jié)為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實之證。

現(xiàn)代中醫(yī)診療專家共識意見把NAFLD疾病辨證分型，不同證型的NAFLD采用的治療方法各不相同。肝郁脾虛型者多因肝郁脾弱引起，以疏肝健脾為主要治療原則，發(fā)病后期兼有腎虛者同時兼配伍補(bǔ)腎之藥；痰濕內(nèi)阻型多飲食或七情致水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，治療以化痰祛濕為主；濕熱蘊(yùn)結(jié)型多以清熱化瘀除濕為主；脾腎兩虛型以補(bǔ)腎健脾為主[5-6]。中醫(yī)藥治療NAFLD過程中，還要結(jié)合病人個體化差異，做到“整體觀念”和“辨證論治”。

2 NF-κB信號通路與NAFLD的關(guān)系

NF-κB被公認(rèn)為是一種具有轉(zhuǎn)錄激活功能信號的核蛋白因子。通常所說的NF-κB蛋白，是由p50、p65兩個亞基組成的異源二聚體，其在正常情況下呈非活躍狀態(tài)，當(dāng)受到病毒、細(xì)胞因子、氧化劑等激活劑激活后，NF-κB被活化轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因啟動序列結(jié)合，調(diào)控多種基因的轉(zhuǎn)錄和炎癥因子表達(dá)。

NAFLD發(fā)病機(jī)理非常多樣和復(fù)雜化，其中包括被認(rèn)為是因為脂肪在肝臟細(xì)胞內(nèi)堆積引發(fā)一系列的細(xì)胞毒素反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟炎癥損傷[7]。炎癥因子參與細(xì)胞增殖、分化、生長，誘發(fā)炎癥趨化，成為發(fā)病的關(guān)鍵。肝臟脂肪的不斷累積，炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)平衡被破壞。在內(nèi)毒性作用下，引發(fā)肝臟和其他器官免疫功能的細(xì)胞損傷，形成惡性循環(huán)，而氧化應(yīng)激、炎癥因子等是肝臟損傷的主要因素，最終會導(dǎo)致肝硬化。

在肝臟組織中，NF-κB信號通道與肝臟的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及肝細(xì)胞凋亡存在十分密切的聯(lián)系[8]。NF-κB在NAFLD的起始及發(fā)展過程中能調(diào)控多種基因的表達(dá)，減少脂肪變性，降低炎癥因子表達(dá)，降低血脂水平，減少肝臟損傷，對NAFLD的預(yù)防和治療發(fā)揮重要作用。

3 中醫(yī)藥基于NF-κB信號通路治療NAFLD的研究

近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究方法，開展了很多基于NF-κB信號通路治療NAFLD的中醫(yī)藥基礎(chǔ)和臨床研究，取得了良好的效果。主要有單味中藥及其提取物﹑中藥復(fù)方和制劑。

3.1 單味中藥及其提取物

3.1.1 清熱類中藥 決明子是豆科植物決明或小決明的干燥成熟種子，具有除肝膽風(fēng)熱、滋補(bǔ)肝腎之效。臨床可用于降血壓、降血脂、保肝等作用。決明子中的蒽醌類成分具有調(diào)控脂代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)等作用。趙梓銘等[9]研究結(jié)果表明，決明子蒽醌苷改善NAFLD大鼠肝細(xì)胞脂肪變性，抑制肝體內(nèi)Toll樣受體4(TLR4)和NF-κB因子表達(dá)水平，肝臟炎癥刺激明顯有所緩解，有效治療NAFLD。

牡丹皮為毛茛科植物牡丹之根皮，丹皮酚為牡丹皮根皮的主要有效成分。臨床研究[10-11]表明，丹皮酚能降低肝臟病變的脂質(zhì)含量，抑制肝臟脂質(zhì)過氧化等作用，還能抑制炎癥組織，對多種急性炎癥反應(yīng)具有抑制作用，對肝損傷也有一定的保護(hù)作用。汪姜云等[12]發(fā)現(xiàn)，牡丹皮提取物丹皮酚能降低NAFLD大鼠血脂，使炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)及白介素6(IL-6)的表達(dá)有所減少，進(jìn)而明顯改善NAFLD大鼠肝功能。推測與丹皮酚下調(diào)NF-κB信號通道、抑制炎癥因子釋放有關(guān)。

青蒿素是中藥青蒿提取藥物。青蒿琥酯為青蒿素的水溶性衍生物，現(xiàn)代研究其對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、NAFLD有一定治療作用。劉博峰[13]研究結(jié)果顯示，NAFLD大鼠經(jīng)過服用青蒿琥酯治療后NF-κB、TNF-α蛋白因子的表達(dá)降低，肝細(xì)胞的損傷有所緩解，肝功能水平有所提高。青蒿琥酯可能通過下調(diào)NF-κB炎癥信號通路減少炎癥因子的釋放，降低炎性反應(yīng)，起到治療NAFLD的作用。

3.1.2 活血化瘀類中藥 姜黃素是從姜黃根莖中提取的活性成分，臨床常用于治療炎癥、心血管疾病、代謝綜合征等。姜黃素能改善血脂水平，改善肝功能，抑制炎性因子釋放，可用于治療NAFLD。WANG等[14]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠減輕肝細(xì)胞凋亡，減低肝指數(shù)，緩解肝損傷的程度?？赡苁峭ㄟ^抑制NF-κB信號通路活性，減少炎癥因子白介素1B(IL-1B)、TNF-α、IL-6及肝功能標(biāo)志物的表達(dá)。XIE等[15]發(fā)現(xiàn)，在大鼠急性肝損傷模型后給予姜黃素進(jìn)行治療。通過抑制NF-κB通路活性，姜黃素治療的大鼠各項肝臟病理變化改善明顯，肝功能標(biāo)志物水平及TNF-α水平顯著降低。

雞血蓮為金星蕨科植物披針新月蕨的根莖或葉，具有活血調(diào)經(jīng)、散瘀止痛、除濕等功效，臨床多用于風(fēng)濕痹痛等。楊嫻等[16]研究發(fā)現(xiàn)，雞血蓮黃酮能明顯降低小鼠血清膽固醇、甘油三酯、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，減輕小鼠肝細(xì)胞脂肪變性及炎性浸潤，降低TNF-α、IL-IB和IL-6含量，雞血蓮黃酮通過調(diào)節(jié)AMPK/Sirt1/NF-κB信號通路，能夠抑制炎癥反應(yīng)，從而起到抑制NAFLD的作用。

3.1.3 補(bǔ)益類中藥 黃芪來源于補(bǔ)益藥黃芪的根，主要活性成分有黃芪甲苷、黃芪多糖等。袁前發(fā)等[17]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可有效調(diào)節(jié)NAFLD大鼠的體質(zhì)量和肝指數(shù)，減輕肝臟脂滴形成。張秋瓚[18]研究結(jié)果表明，黃芪甲苷可以改善高脂飲食的NAFLD大鼠肝組織脂質(zhì)沉積，改善脂質(zhì)代謝，降低TNF-α蛋白因子表達(dá)水平，可能與下調(diào)NAFLD模型大鼠肝組織的NF-κB有關(guān)。

益智仁來源于益智干燥成熟果實，其主要提取物益智乙酸乙酯具有良好抗氧化應(yīng)激作用，可有效預(yù)防NAFLD。陳益耀等[19]發(fā)現(xiàn)，益智乙酸乙酯對NAFLD大鼠血清中IL-8、NF-κB及肝臟病理組織改善均有影響，肥胖相關(guān)基因表達(dá)下降，脂質(zhì)過氧化有所緩解，可能與下調(diào)NF-κB炎癥信號通路及抗氧化應(yīng)激有關(guān)。

補(bǔ)骨脂來源于補(bǔ)骨脂干燥成熟果實，為補(bǔ)腎壯陽藥，香豆素是其主要有效成分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究香豆素在肝臟保護(hù)中也扮演重要角色。臨床證明補(bǔ)骨脂素能減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，減輕肝損傷。周儷姍等[20]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飼料NAFLD模型小鼠經(jīng)補(bǔ)骨脂給藥后，肝細(xì)胞變性有所改善，肝細(xì)胞炎性浸潤有所緩解，NF-κB p65及肝組織TNF-α、IL-8蛋白表達(dá)均明顯下降。說明補(bǔ)骨脂通過抑制NF-κB炎癥通路活化起到治療脂肪肝的療效。

3.2 中藥復(fù)方和中藥制劑類 附子理中湯具有溫陽健脾，散寒止痛功效，臨床多用于脾胃虛寒、脾腎陽虛等引起的里寒證?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究附子理中湯能改善NAFLD肝臟病理變化，減少肝損傷。NF-κB信號通路參與NAFLD炎癥反應(yīng)過程。楊家耀等[21]采用脂肪乳滴胃法制備NAFLD大鼠模型，給藥附子理中湯治療后，各給藥組大鼠肝細(xì)胞炎性浸潤明顯減輕，脂肪脂滴現(xiàn)象明顯減少，血脂水平及NF-κB蛋白水平降低，炎癥因子TNF-α、IL-6的分泌量明顯減少，肝組織明顯恢復(fù)?？赡芡ㄟ^抑制NF-κB信號通路，有效降低血清炎癥因子水平，從而減輕NAFLD的典型炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對NAFLD有良好的治療效果。

加味澤瀉湯由澤瀉湯(澤瀉、白術(shù))加熟大黃組成。全方具有利水滲濕、泄熱、化濁、燥濕、化瘀等功效，從“痰濕瘀滯”方面治療NAFLD。郭雨雅等[22]研究加味澤瀉湯可以通過作用NF-κB信號通路，抑制NF-κB p65蛋白的表達(dá)，降低肝臟炎癥反應(yīng)，改善NAFLD大鼠肝臟損傷。

慈菇消脂丸組方由14味中藥組成，全方具有化痰解毒、消濁降脂功效，其對NAFLD有顯著的預(yù)防和治療作用。馬燕花等[23]研究表明，慈菇消脂丸使NAFLD大鼠肝組織脂肪變性程度減輕，血脂水平降低。大鼠肝組織NF-κB、Bax蛋白表達(dá)降低，炎癥反應(yīng)減少。可能NF-κB介導(dǎo)的線粒體細(xì)胞凋亡參與了NAFLD的發(fā)病過程，慈菇消脂丸通過下調(diào)NF-κB/Bcl-2信號通路，發(fā)揮抗肝細(xì)胞凋亡，從而起到治療NAFLD的作用。

加味茵芍散針對濕、痰、瘀、虛互結(jié)的病機(jī)，在茵芍散治療慢性肝炎的基礎(chǔ)上結(jié)合祛濕化痰逐瘀立法而加減。巫翠玲[24]研究加味茵芍散能改善脂質(zhì)代謝紊亂，降低血脂和減少脂質(zhì)在肝臟中的過度沉積，減輕肝細(xì)胞變性、壞死，改善肝功能。加味茵芍散大鼠肝臟組織內(nèi)NF-κB、TNF-α表達(dá)水平較模型組降低。機(jī)制可能是抑制或下調(diào)了NF-κB、TNF-α的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，從而阻斷IKKB/NF-κB細(xì)胞通路的激活。

烏丹降脂膠囊由消食化滯藥如山楂，配伍茯苓、陳皮等健脾理氣藥，共十三味中藥組成。全方共發(fā)揮健脾理氣、消食化滯功效，對NAFLD的治療有一定效果。臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，烏丹降脂膠囊能減輕肝細(xì)胞脂肪變性，抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生，可用于NAFLD治療和預(yù)防。楊莉等[25]發(fā)現(xiàn)，烏丹降脂膠囊組NAFLD大鼠NF-κB表達(dá)量恢復(fù)正常，TNF-α炎癥因子水平顯著降低。可能是烏丹降脂膠囊通過抑制NF-κB的活性，來減少TNF-α的釋放，起到抑制炎癥反應(yīng)，減輕肝臟胰島素抵抗，達(dá)到治療NAFLD的功效。

4 總結(jié)與展望

NF-κB炎性信號通路與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展有著緊密聯(lián)系，NF-κB炎癥信號通道激活在眾多中醫(yī)藥治療NAFLD中被證實。其通過對肝細(xì)胞氧化刺激及炎癥因子表達(dá)等的干預(yù)作用，對于降低肝損傷，治療NAFLD有重要意義。今后應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)藥治療NAFLD的作用機(jī)制研究，為NAFLD臨床應(yīng)用提供科學(xué)的理論依據(jù)。下一步應(yīng)更深入研究NF-κB信號通路在NAFLD病理中的功能和調(diào)節(jié)作用，進(jìn)一步闡明NAFLD的發(fā)病機(jī)制和治療方法，探索更多中醫(yī)藥多角度、多途徑、多方向治療NAFLD的方法。