絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生癌前病變及癌變的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)

鄭華勤 姜翔 鄭華春

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EP）是一種病因尚不明確的常見(jiàn)婦科疾病，發(fā)病率波動(dòng)于7.8%～34.9%[1]。絕經(jīng)期后激素水平改變，可能引起包括EP、子宮內(nèi)膜不典型增生（AEH）和子宮內(nèi)膜癌（ECa）等一系列子宮內(nèi)膜病變。這些病變中10%～40%表現(xiàn)為不規(guī)則子宮出血，其余患者可能無(wú)癥狀，僅在超聲中被發(fā)現(xiàn)[2]，經(jīng)陰道超聲是首選的輔助檢查方法，但單純超聲檢查預(yù)測(cè)價(jià)值尚不高[3]。宮腔鏡檢查結(jié)合病理學(xué)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。但在基層醫(yī)院，宮腔鏡檢查尚無(wú)法完全替代診斷性刮宮，而診斷性刮宮具有較高漏診率（最高達(dá)62.5%）[4]。因此，如何識(shí)別高危因素及初步預(yù)測(cè)絕經(jīng)后內(nèi)膜息肉惡變情況，有助于篩選高?；颊哌M(jìn)行宮腔鏡手術(shù)，提高手術(shù)篩查陽(yáng)性率，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值[5]。本研究通過(guò)單因素分析篩選高危因素，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型探討絕經(jīng)后女性EP發(fā)生癌前病變及癌變的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月-2021年1月在三明市第一醫(yī)院婦科就診的106例絕經(jīng)后彩超提示子宮內(nèi)膜息肉患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）絕經(jīng)后女性，即排除妊娠后，大于40歲女性在月經(jīng)停止一年以上；（2）宮腔鏡手術(shù)前均行兩次超聲檢查以明確子宮內(nèi)膜情況；（3）在本院行宮腔鏡手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床病史及病理資料缺失；（2）術(shù)前即診斷內(nèi)膜惡性病變或非典型增生；（3）其他器官原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移至宮腔。所有患者均進(jìn)行宮腔檢查+病理檢查確診，根據(jù)病理結(jié)果分為良性病變組和癌前病變/癌變組（子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌）。癌前病變/癌變組23例，其中子宮內(nèi)膜癌22例，子宮內(nèi)膜不典型增生1例。良性病變組83例，其中子宮內(nèi)膜息肉/息肉樣增生72例，子宮黏膜下肌瘤7例，內(nèi)膜增生紊亂4例。本研究獲得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析之前，所有患者數(shù)據(jù)均被匿名化。

1.2 方法

回顧性分析患者的臨床資料，包括，（1）一般情況：年齡、體重指數(shù)（BMI），肥胖（BMI≥28 kg/m2）、臨床表現(xiàn)。（2）合并癥：高血壓病、糖尿病及乳腺增生等。（3）檢驗(yàn)結(jié)果：血清糖類抗原（CA125）、血紅蛋白（Hb）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（CHOL）及空腹血糖（FPG）。（4）超聲結(jié)果：子宮內(nèi)膜厚度、EP阻力指數(shù)（RI）、EP搏動(dòng)指數(shù)（PI）及血流信號(hào)（無(wú)、少許/點(diǎn)狀、較豐富/豐富）等。子宮內(nèi)膜病變血供分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，0級(jí)（無(wú)）：病變周邊及其內(nèi)部未見(jiàn)明顯的血流信號(hào)；1級(jí)（少許/點(diǎn)狀）：病變周邊及其內(nèi)部可見(jiàn)稀疏點(diǎn)狀或短棒狀血流信號(hào)；2級(jí)+3級(jí)（較豐富/豐富）：病變周邊及其內(nèi)部可見(jiàn)較密集點(diǎn)狀或條狀血流信號(hào)，或可見(jiàn)網(wǎng)狀或樹(shù)枝狀彩色血流[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0及R 4.1.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及繪圖。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布使用中位數(shù)（四分位間距）表示，使用Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，視具體情況用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行分析。將單因素分析有意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸重新擬合模型，向前逐步回歸篩選變量，并計(jì)算比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI），使用列線圖進(jìn)行模型可視化。最后，使用ROC曲線對(duì)比預(yù)測(cè)模型與單個(gè)超聲指標(biāo)區(qū)分度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、合并癥、檢驗(yàn)結(jié)果及彩超結(jié)果單因素分析

兩組的年齡、月經(jīng)來(lái)潮年齡、生育史、孕激素治療史、乳腺癌病史、糖尿病、高血壓、子宮內(nèi)膜異位癥、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽固醇及PI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。癌前病變/癌變組的BMI、肥胖率、異常子宮出血率、絕經(jīng)后陰道出血/流液率高于良性病變組（P＜0.05）；癌前病變/癌變組合并乳腺增生率高于良性病變組（P＜0.05）；癌前病變/癌變組的甘油三酯、空腹血糖及CA125指標(biāo)高于良性病變組（P＜0.05）；癌前病變/癌變組的RI、內(nèi)膜血流信號(hào)內(nèi)膜厚度指標(biāo)優(yōu)于良性病變組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料、合并癥、檢驗(yàn)結(jié)果及彩超結(jié)果單因素分析

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 多因素Logistic回歸分析

對(duì)表1篩選出的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示：肥胖、空腹血糖升高、血流信號(hào)豐富、內(nèi)膜增厚、乳腺增生及絕經(jīng)后陰道出血/流液是發(fā)生癌前病變及癌變的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)模型及驗(yàn)證

根據(jù)表2構(gòu)建的多因素Logistic回歸，使用R軟件繪制列線圖（圖1），列線圖用以個(gè)體化評(píng)估患者發(fā)生癌前病變及子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。使用ROC曲線下面積（AUC）計(jì)算得聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.956（95%CI：0.911，1.000），預(yù)測(cè)模型具有較好的區(qū)分度，且顯著高于內(nèi)膜厚度和血流信號(hào)單個(gè)指標(biāo)的區(qū)分度，見(jiàn)圖2。

圖1 預(yù)測(cè)絕經(jīng)期女性EP惡性風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

圖2 預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉是女性的常見(jiàn)病變，隨著婦女保健工作的開(kāi)展，絕經(jīng)后女性內(nèi)膜息肉超聲檢出率越來(lái)越高。眾所周知，宮腔鏡是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但鑒于費(fèi)用和操作門檻，傳統(tǒng)的診刮術(shù)在基層醫(yī)院中仍起到重要作用，這可能導(dǎo)致一部分的漏診，造成患者延誤最佳治療時(shí)機(jī)。因此對(duì)于基層醫(yī)院，如何從絕經(jīng)后EP患者中篩選高危人群顯得異常重要。本文通過(guò)識(shí)別基層絕經(jīng)后女性EP惡變高危因素，構(gòu)建列線圖模型，為婦科醫(yī)生進(jìn)行精準(zhǔn)決策提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后陰道出血/流液癥狀是EP病變的高危因素，這與此前的相關(guān)研究結(jié)論類似，異常的子宮出血及絕經(jīng)后陰道的出血都是EP惡變的高危因素[7-8]。這可能與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)快速導(dǎo)致組織缺血、壞死及新生血管增多有關(guān)[9]。

圍絕經(jīng)期女性的子宮內(nèi)膜息肉惡變是一個(gè)高峰，然而絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜息肉惡變與年齡無(wú)關(guān)，這可能與圍絕經(jīng)期激素水平波動(dòng)或雌激素缺乏孕激素拮抗，出現(xiàn)有絲分裂活動(dòng)增加，其后導(dǎo)致細(xì)胞增殖與凋亡失衡有關(guān)[10]。目前研究提示參與這個(gè)過(guò)程的p53基因突變及PTEN表達(dá)異常在EP惡變中可能起到作用[11-12]。而這個(gè)結(jié)果在絕經(jīng)后細(xì)胞增殖與凋亡失衡就逐漸趨于穩(wěn)定，因此絕經(jīng)后EP惡變反而與年齡無(wú)關(guān)，這結(jié)果也和Ghoubara等[13]研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)乳腺增生是EP惡變的高危因素，這是由于乳腺增生主要是雌激素相關(guān)性疾病[14]。當(dāng)絕經(jīng)后的女性孕激素分泌減少時(shí)，若雌激素仍分娩旺盛，可能導(dǎo)致乳腺增生，而子宮內(nèi)膜在長(zhǎng)期單一雌激素作用下也可能通過(guò)炎癥因子環(huán)氧合酶2表達(dá)增強(qiáng)等一系列途徑導(dǎo)致子宮內(nèi)膜息肉惡變[15]。這就解釋了為何這兩種疾病具有較強(qiáng)的相關(guān)性，同時(shí)提醒我們，在絕經(jīng)后婦女發(fā)現(xiàn)乳腺增生同時(shí)出現(xiàn)內(nèi)膜增厚或?qū)m腔異?；芈曅韪叨染枳訉m內(nèi)膜惡性腫瘤可能。

代謝異常與女性子宮內(nèi)膜息肉惡性病變存在高度相關(guān)也得到此前研究的證實(shí)[13，16-17]。絕經(jīng)后期女性雌孕激素水平總體下降可能導(dǎo)致體脂含量升高，導(dǎo)致中心性肥胖，過(guò)多脂肪組織可能導(dǎo)致雄烯二酮轉(zhuǎn)換為雌酮，脂肪組織又具有儲(chǔ)備雌激素作用，進(jìn)而導(dǎo)致雌激素水平升高[18]。同時(shí)，肥胖患者分泌的各類脂肪因子導(dǎo)致胰島素抵抗增加，可能引起甘油三酯升高、空腹血糖升高等表現(xiàn)[19]。在本研究中也發(fā)現(xiàn)，空腹血糖的升高及肥胖是EP惡變的危險(xiǎn)因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)單因素分析中癌前病變/癌變組甘油三酯也明顯高于良性病變組（P＜0.05）。而兩組合并糖尿病發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能是因?yàn)榉逝?胰島素抵抗患者出現(xiàn)空腹血糖受損，但尚未達(dá)到糖尿病狀態(tài)，但確實(shí)增加了雌激素水平，造成較高內(nèi)膜息肉惡變。

本研究發(fā)現(xiàn)超聲指標(biāo)中的血流信號(hào)和內(nèi)膜厚度具有預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜息肉惡變的價(jià)值。因?yàn)樾律艿男纬?，惡性腫物往往具有較多的新生血管，導(dǎo)致具有較豐富的血流信號(hào)[20-22]。同樣，局部新生血管可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常的增厚，因此異常豐富的血流信號(hào)及增厚的內(nèi)膜具有鑒別意義，若結(jié)合其他指標(biāo)可以提高模型的區(qū)分度[13，20]。

本研究使用列線圖以期對(duì)絕經(jīng)后女性進(jìn)行EP惡變預(yù)測(cè)，具有一定臨床價(jià)值。但本研究中癌或癌前病變發(fā)病率高于相關(guān)報(bào)道，可能系基層機(jī)構(gòu)就診患者均為癥狀較重或體檢不及時(shí)就診，但人群也具有一定代表性，可以代表東南地區(qū)基層就診樣本。

綜上，絕經(jīng)后EP惡變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有較高準(zhǔn)確性，有助于識(shí)別EP惡變高危人群，在基層有助于為臨床醫(yī)生提供參考作用。