骨化三醇膠丸聯(lián)合ARB 改善IgA 腎病的免疫功能及其療效分析

胡甲豐

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)腎內(nèi)科，浙江杭州 311100

IgA 腎?。╥mmunoglobulin A nephropathy，IgAN）是一種全球常見的原發(fā)性腎小球疾病，約占原發(fā)性腎小球疾病的45%，多見于青少年人群[1]。IgAN 患者多表現(xiàn)為蛋白尿、血尿。臨床上對蛋白尿患者多采用血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）進(jìn)行治療，以促使尿蛋白含量下降，減緩疾病進(jìn)展[2,3]。骨化三醇是維生素D3最重要的代謝產(chǎn)物之一，可經(jīng)肝臟和腎臟羥化酶雙重代謝，形成1，25-雙羥維生素D3。既往研究表明，活性維生素D 在IgAN 中可通過控制機(jī)體內(nèi)磷、鈣含量和改善免疫而起到治療作用[4]。近來研究發(fā)現(xiàn)，在為IgAN 患者開展臨床治療過程中，活性維生素D 聯(lián)合ARB 的治療方案相較于單用ARB 可能具有更好的療效，且安全性較高[5]。為此，本研究比較骨化三醇膠丸聯(lián)合纈沙坦或厄貝沙坦對IgAN 患者治療的有效性和安全性差異，旨在為臨床治療提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2021 年12 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)收治的86 例IgAN 患者，根據(jù)治療方案不同分為纈沙坦組和厄貝沙坦組，每組各43 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為原發(fā)性IgAN[6]，以IgA 沉積于系膜區(qū)為主的原發(fā)性腎小球腎炎；②血壓正?；蚋哐獕夯颊哐獕嚎刂圃谡７秶鷥?nèi)；③既往未進(jìn)行系統(tǒng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①處于妊娠期或哺乳期；②類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙型肝炎相關(guān)性腎小球腎炎、肝硬化等引起的繼發(fā)性腎??；③伴間質(zhì)性腎炎、肥胖相關(guān)性腎病、高血壓腎病、糖尿病腎病等其他腎臟疾??；④對研究藥物過敏；⑤伴嚴(yán)重感染、低血壓、肝功能不全、肺部感染、傳染性疾病、心腦血管疾病、精神性病史等；⑥近期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等；⑦有藥物濫用史和乙醇依賴史。纈沙坦組中，男27 例，女16 例，年齡26～66 歲，平均（46.98±5.32）歲，病程6～42 個月，平均（22.06±4.54）個月。厄貝沙坦組中，男29 例，女14 例，年齡23～64歲，平均（47.99±4.26）歲，病程8～47 個月，平均（23.75±5.66）個月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理學(xué)審批號：2018002），患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者根據(jù)情況進(jìn)行常規(guī)對癥治療，包括抗感染、降壓、維持酸堿及水電解質(zhì)平衡等，給予優(yōu)質(zhì)蛋白、低脂、低鹽膳食，禁用其他免疫抑制劑。纈沙坦組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予骨化三醇膠丸和纈沙坦治療，骨化三醇膠丸（生產(chǎn)廠商：Catalent Germany Eberbach GmbH，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20150011，規(guī)格：0.25μg/粒）口服，初始劑量0.25μg/次，1 次/d，隨后根據(jù)患者情況適當(dāng)增加劑量至0.5～1.0μg/次，1 次/d；纈沙坦膠囊（生產(chǎn)單位：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格：80mg）口服，80mg/d，1次/d。厄貝沙坦組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予骨化三醇膠丸和厄貝沙坦治療，骨化三醇膠丸劑量和用法同纈沙坦組，厄貝沙坦片（生產(chǎn)廠商：Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20171089，規(guī)格：0.15g）口服，0.15g/d，1 次/d。兩組患者均治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腎功能 分別于治療前和治療后3 個月留取兩組患者晨起第1 次小便后的24h 尿液標(biāo)本，采用全自動生化分析儀檢測24h 尿蛋白定量；分別于治療前和治療后3 個月留取兩組患者晨尿5ml，測定微量蛋白尿（microalbuminuria，MA）水平。

1.3.2 血壓 分別于治療前和治療后3 個月同一時間段，由同一護(hù)士采用同一水銀血壓計測定同一部位血壓，記錄收縮壓和舒張壓，測量3 次取平均值。

1.3.3 免疫功能 分別于治療前和治療后3 個月采集兩組患者空腹靜脈血5ml，1500 轉(zhuǎn)/min，離心5min，取上清液，采用流式細(xì)胞儀測定T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+和CD8+水平，計算CD4+/CD8+比值。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，例如胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、干咳、高鈣血癥以及心血管不良事件（心律失常、胸痛、心肌梗死、心動過速或心動過緩）等。

1.3.5 療效評價[7]治愈：治療后尿蛋白含量低于0.2g/d，血壓無異常；顯效：治療后尿蛋白含量下降≥50%，血壓基本穩(wěn)定；有效：治療后尿蛋白含量下降＜25%～50%；無效：治療后尿蛋白含量未見明顯下降甚至提高，血壓無明顯變化?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，總例數(shù)≥40 且最小理論頻數(shù)＞5，采用非校正χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較

纈沙坦組的治療總有效率高于厄貝沙坦組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.138，P＝0.710），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.2 腎功能和血壓水平比較

治療前，兩組腎功能和血壓水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，厄貝沙坦組的腎功能和血壓水平均低于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組24h 尿蛋白定量和MA 均顯著低于治療前，厄貝沙坦組收縮壓和舒張壓均顯著低于治療前，且厄貝沙坦組顯著低于纈沙坦組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能和血壓水平比較（ ）

注：△1mmHg=0.133kPa；與本組治療前比較，*P＜0.05；與纈沙坦組治療后比較，#P＜0.05

2.3 免疫功能比較

治療前，兩組免疫功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但治療后兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能比較（）

表3 兩組患者治療前后免疫功能比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，纈沙坦組有1 例出現(xiàn)頭痛，無心血管不良事件發(fā)生，不良反應(yīng)總發(fā)生率為 2.33%（1/43）；厄貝沙坦組有1 例出現(xiàn)干咳，1 例出現(xiàn)頭暈，6 例發(fā)生心血管不良事件，不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.60%（8/43）。纈沙坦組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于厄貝沙坦組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.074，P=0.044）。

3 討論

IgAN 起病較為隱匿，往往無自覺癥狀，多因體檢時發(fā)現(xiàn)尿檢異常（蛋白尿、血尿）而診斷。在發(fā)病初期，多數(shù)IgAN 患者腎功能較為正常，隨著病程延長及病情加重，其腎功能損傷程度亦可加重。IgAN病因較為復(fù)雜，普遍認(rèn)為與免疫系統(tǒng)、遺傳、骨髓等方面密切相關(guān)[8]。因其病因不清、發(fā)病機(jī)制未明確，目前尚缺乏統(tǒng)一的治療方案。臨床上多根據(jù)患者病理類型、24h 尿蛋白定量、血壓等制定治療方案[9,10]。ARB 是目前常用于治療IgAN 患者的主要藥物，必要時加用免疫抑制劑。但免疫抑制劑和激素的長時間應(yīng)用可能會引起骨質(zhì)疏松、骨髓抑制等問題。所以，探索一種更為有效且安全的治療方法對改善IgAN 患者的預(yù)后情況具有重要的臨床意義。纈沙坦與厄貝沙坦均是臨床采用的ARB 類藥物，二者化學(xué)結(jié)構(gòu)略有不同，導(dǎo)致其在藥效方面稍有不同[11]。研究顯示，厄貝沙坦既可有效控制血壓水平，又可改善腎小球濾過率，對腎臟具有保護(hù)功效[12]。纈沙坦可減輕腎組織病理損傷，延緩腎纖維化，且有改善糖脂代謝的作用[13]。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，ARB 雖可改善IgAN 患者腎功能，降低蛋白尿，但長期使用不良反應(yīng)多，停藥后病情易反復(fù)[14]。維生素D 被認(rèn)為具有多種生物活性，其中活性維生素D 對于預(yù)防糖尿病腎病的潛在作用引起了特別關(guān)注[15]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D 聯(lián)合厄貝沙坦應(yīng)用于IgAN 能夠有效降低尿蛋白、血肌酐水平，且無明顯不良反應(yīng)，安全性較高[16]。骨化三醇在臨床中多用于骨質(zhì)疏松的治療。研究顯示，骨化三醇可通過促進(jìn)T 細(xì)胞增殖刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生，起到免疫調(diào)節(jié)作用[17]。另有研究指出，骨化三醇可通過改善炎癥，阻滯系膜細(xì)胞增殖，并調(diào)節(jié)血液中鈣、磷含量，促進(jìn)骨代謝，同時可有效減輕腎小球纖維化程度，起到保護(hù)腎臟的作用[18]。毛未賢等[19]發(fā)現(xiàn)，骨化三醇可減少患者長時間使用激素、免疫抑制劑引起的骨質(zhì)疏松等相關(guān)并發(fā)癥。

本研究比較兩組治療前后血壓水平發(fā)現(xiàn)，治療后，厄貝沙坦組收縮壓和舒張壓均顯著低于治療前，且厄貝沙坦組的收縮壓和舒張壓顯著低于纈沙坦組，提示厄貝沙坦組在血壓水平的改善方面優(yōu)于纈沙坦組，符合以往研究結(jié)果[20]。IgAN 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，研究顯示，雖ARB 可改善IgAN 患者腎小球血流動力學(xué)，降低尿蛋白，但單獨(dú)使用無法完全阻止腎損傷進(jìn)展[21]。近來研究發(fā)現(xiàn)，在ARB 基礎(chǔ)上聯(lián)合使用活性維生素D 可顯著提高單用ARB 對尿微量蛋白的降低作用，同時減輕腎臟纖維化，改善腎功能[22]。尿蛋白含量的變化是用于評價IgAN 患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一，其中24h 尿蛋白定量在1g/d 以上是終末期腎病獨(dú)立危險因素[23]。除24h 尿蛋白定量，MA 亦是評估IgAN 腎損傷的指標(biāo)[24]。本研究以24h尿蛋白定量和MA 評價患者腎功能，結(jié)果顯示兩組治療后24h 尿蛋白定量和MA 均顯著低于治療前，表明兩種治療方案均可有效改善IgAN 患者腎功能，且纈沙坦和厄貝沙坦在降低IgAN 患者尿微量白蛋白方面療效相當(dāng)。免疫異常是IgAN 的重要發(fā)病機(jī)制。本研究中，兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著低于治療前，但兩組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平無顯著差異，表明骨化三醇膠丸聯(lián)合纈沙坦或厄貝沙坦可有效提高IgAN 患者免疫功能，其原因可能在于骨化三醇可通過阻滯CD4+T 細(xì)胞增殖，刺激CD8+T 細(xì)胞增殖，進(jìn)而促使CD4+/CD8+平衡。不良反應(yīng)方面，纈沙坦組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于厄貝沙坦組，提示相較于厄貝沙坦，總體上骨化三醇膠丸聯(lián)合纈沙坦安全性可能更高，且纈沙坦組無心血管不良事件發(fā)生，表明接受纈沙坦治療方案的患者發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險更小。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組的治療總有效率高于厄貝沙坦組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組臨床療效相當(dāng)，均可取得良好的療效，臨床可根據(jù)實際情況進(jìn)行選擇。

綜上所述，骨化三醇膠丸聯(lián)合纈沙坦或厄貝沙坦用于治療IgAN 均可取得良好的療效，能夠有效改善患者腎功能，提高免疫功能，其中厄貝沙坦在降壓方面明顯優(yōu)于纈沙坦，而接受纈沙坦治療方案的患者發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險更小。