銀屑病與代謝性疾病的相關性研究進展

李士銀 金夢祝 殷文浩

1.蚌埠醫(yī)學院研究生院，安徽蚌埠 233030；2.嘉興市第一醫(yī)院皮膚科，浙江嘉興 314001

銀屑病是一種T 細胞介導的慢性炎癥性疾病，目前病因尚未明確，可能與遺傳、免疫、環(huán)境等因素相關。銀屑病不僅是一種皮膚病，還是一種系統(tǒng)性疾病。銀屑病常伴發(fā)代謝性疾病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病及抑郁癥等。本文針對銀屑病與代謝性疾病在流行病學、發(fā)病機制及治療方面的聯(lián)系進行論述。

1 概述

越來越多的流行病學研究發(fā)現(xiàn)銀屑病與代謝性疾病具有相關性，代謝性疾病可以是銀屑病的發(fā)病基礎，銀屑病也可導致代謝性疾病的發(fā)生，但兩種疾病的共同病理生理機制尚不明確。目前認為銀屑病與代謝性疾病存在共同的遺傳基因，發(fā)病機制中也有共同的免疫因素參與，共同的病理生理學基礎可能對銀屑病與代謝性疾病的治療產(chǎn)生一些潛在影響。當兩種疾病共患時，根據(jù)其病情選擇合理的治療方案，進而預防銀屑病的進展及惡化。

2 銀屑病與代謝性疾病

2.1 銀屑病與2 型糖尿病

孔澤琳等[1]的回顧性研究顯示，銀屑病患者中2型糖尿病的發(fā)病率（28.77%）顯著高于正常人群（8.97%）。Wan等[2]的前瞻性隊列研究顯示，隨訪4 年發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中 2 型糖尿病的發(fā)病率為3.44%，對照組為2.44%，銀屑病患者發(fā)生2 型糖尿病的風險與銀屑病嚴重程度相關，中度和重度銀屑病組的風險比（hazard ratio，HR）分別為1.21 和1.64。

研究顯示，銀屑病患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α、TNF-α)、白細胞介素（interleukin，IL）-1 及IL-6 等炎癥因子可以促進胰島素抵抗及誘導β 細胞調(diào)亡，導致血糖水平升高；瘦素、脂聯(lián)素和網(wǎng)膜素等脂肪因子不僅增加胰島素的敏感性，還具有調(diào)節(jié)T 細胞的功能，使TNF-α、IL-6分泌增加，從而加劇銀屑病的炎癥[3]。

目前許多研究關注于如何同時改善銀屑病與2型糖尿病。TNF-α 抑制劑可通過影響胰島素受體和炎癥因子或脂肪因子之間信號通路的相互作用改善胰島素抵抗[4]，是治療銀屑病合并2 型糖尿病的有效選擇。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一種主要由腸道L 細胞分泌的腸促胰島素激素，通過增加胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌，達到降血糖的作用，已被用于2 型糖尿病治療。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 類似物可有效改善2 型糖尿病患者的銀屑病皮損，主要機制可能與其通過激活 AMP依賴的蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphateactivated protein kinase，AMPK）而抑制細胞增殖和巨噬細胞遷移，破壞角質(zhì)形成細胞炎癥信號，降低炎癥反應有關[5]。

2.2 銀屑病與血脂異常

Lin等[6]分析美國2007—2016 年全國門診醫(yī)療調(diào)查顯示，銀屑病患者總膽固醇（total cholesterol，TCH）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和甘油三酯（triglyceride，TG）升高的患病率分別為42.6%、85.6%和40.9%，健康對照組則分別為30.3%、83.5%和31.9%，TCH、LDL 與銀屑病的嚴重程度呈正相關，而TG 與銀屑病疾病嚴重程度未發(fā)現(xiàn)關聯(lián)。

Hernández-Collazo等[7]發(fā)現(xiàn)，PON1 基因rs662（A＞G）和rs854560（A＞T）多態(tài)性與銀屑病的易感性和血脂水平變化有關。TNF-α、IL-1、IL-6 等炎癥因子可刺激LDL 的產(chǎn)生，抑制高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的生成，導致脂肪酸和膽固醇含量增加。氧化修飾低密度脂蛋白（oxidatively modified low density lipoprotein，ox-LDL）是LDL 內(nèi)脂肪酸發(fā)生過氧化反應的化學修飾產(chǎn)物，其不僅促使溶酶體中膽固醇累積，還誘導IL-23 的表達，ox-LDL 濃度升高與銀屑病皮損的嚴重程度相關[8]。研究發(fā)現(xiàn)IL-17A 信號傳導對角質(zhì)形成細胞和銀屑病皮膚中膽固醇水平的影響，IL-17A 通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）刺激角質(zhì)形成細胞分泌趨化因子、促炎細胞因子和抗菌肽，在銀屑病發(fā)病機制中起重要作用。研究表明，膽固醇和脂肪酸的合成受SREBP 轉(zhuǎn)錄因子家族的調(diào)控，而IL-17A 刺激角質(zhì)形成細胞中SREBP 轉(zhuǎn)錄因子及其下游基因HMGCR、FASN 和ACACA 的表達，提高細胞內(nèi)膽固醇水平，細胞內(nèi)膽固醇水平升高可能會影響血液膽固醇水平，這一機制可能解釋了銀屑病與血脂異常的相關性[9]。

研究顯示，蘇金單抗對脂質(zhì)參數(shù)有一定影響，結(jié)果顯示在其治療的52 周內(nèi)，TG、TCH、HDL 和LDL 水平保持穩(wěn)定，無明顯改善[10]。另有研究表明，使用伊西貝單抗治療可改善脂質(zhì)代謝物如溶血磷脂酰膽堿和溶血磷脂等水平[11]。PCSK9 是一種負向調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝分子，可導致高膽固醇血癥產(chǎn)生，Luan等[12]發(fā)現(xiàn)抑制PCSK9 可以改變角質(zhì)形成細胞周期和誘導細胞凋亡，抑制角質(zhì)形成細胞的過度增殖，減少NF-κB 蛋白的表達，改善銀屑病患者的預后?？筆CSK9 單克隆抗體已被批準用于治療血脂異常，未來在治療銀屑病合并血脂異常領域可能有較好的應用價值。

2.3 銀屑病與肥胖

Kim等[13]指出肥胖是影響銀屑病發(fā)展和惡化的獨立危險因素，與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為18.5～23.0 單位的人群相比，BMI≥30 單位的人群患銀屑病的風險明顯增加（HR=1.09，95%置信區(qū)間：1.06～1.11）。

Szentkereszty-Kovács等[14]發(fā)現(xiàn)，瘦素受體（rs1137101）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（rs925946）基因在早發(fā)性銀屑病的肥胖人群中發(fā)生變異，提示銀屑病和肥胖可能存在共同的遺傳背景。在TNF-α 和IL-1 等炎癥因子刺激下，脂肪組織中瘦素表達水平升高，介導肥胖相關炎癥。瘦素亦可參與銀屑病的發(fā)生，肥胖患者脂肪組織中瘦素分泌增加，促進巨噬細胞激活，產(chǎn)生炎癥因子增多，促使T 細胞分化為Th1 細胞，導致角質(zhì)形成細胞增殖。此外，脂聯(lián)素具有抗炎、增強機體胰島素敏感性等作用，肥胖的銀屑病患者中脂聯(lián)素水平降低，IL6、TNF-α 等炎癥因子釋放增加，使機體處于慢性炎癥狀態(tài)[15]。

肥胖可以加重銀屑病，減肥干預可以減輕肥胖銀屑病患者的疾病嚴重程度。有研究認為TNF-α 參與體質(zhì)量平衡，可通過促進蛋白質(zhì)代謝引起脂肪代謝的減少，TNF-α 抑制劑治療可能對瘦素有積極影響，從而引起銀屑病患者的食欲增加，導致銀屑病患者體質(zhì)量增加，而IL-17 抑制劑和IL-12/IL-23 抑制劑則對體質(zhì)量無明顯影響[16]。

2.4 銀屑病與高血壓

一項回顧性研究顯示，高血壓、肥胖和血脂異常是銀屑病患者最常見的伴隨疾病，其患病率分別為33.80%，16.85%，11.85%[17]。一項隨訪研究顯示，高血壓組的銀屑病發(fā)病風險明顯增加（HR=1.54，95%置信區(qū)間：1.47～1.61），可能與長期使用鈣通道阻滯劑和噻嗪類藥物有關[18]。

研究發(fā)現(xiàn)，LNPEP 基因、eNOS 基因、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）與高血壓的發(fā)病機制和銀屑病的易感性均有聯(lián)系[19]。銀屑病和高血壓可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的改變、氧化應激的增加直接相關，一項血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACE）插入/缺失多態(tài)性與銀屑病易感性的研究發(fā)現(xiàn)，ACEⅡ基因型和Ⅰ等位基因可能會導致中國人群對銀屑病的易感性，血管緊張素在血壓控制方面起重要作用,脂肪組織是血管緊張素原的重要來源,血管緊張素原在內(nèi)臟脂肪中表達增加，氧化應激可能損害內(nèi)皮細胞的血管擴張機制，激活T 細胞，促進膠原合成增加，導致動脈硬化，促進高血壓的發(fā)生[20]。

TNF-α 抑制劑和IL-17抑制劑對高血壓相關的動脈炎癥和內(nèi)皮功能障礙有益，可減少高血壓的發(fā)病風險[21]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，部分降壓藥物亦可以誘發(fā)銀屑病，如β 受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、噻嗪類藥物、ACE 抑制劑等均可增加銀屑病發(fā)病風險[22]。

2.5 銀屑病與高尿酸血癥

陳國梁等[23]的回顧性研究顯示，銀屑病與對照組高尿酸血癥的發(fā)生率分別為38.1%和17.9%，指出高尿酸血癥與亞臨床動脈粥樣硬化存在一定的相關性。銀屑病患者若合并高尿酸血癥可能是促進動脈粥樣硬化、心血管疾病發(fā)生的危險因素。

Huang等[24]發(fā)現(xiàn)ABCG2 基因rs2231142 位點在銀屑病患者中也有表達。銀屑病中角質(zhì)形成細胞增殖活躍，表皮細胞增生和轉(zhuǎn)換率增加，使嘌呤核苷酸的分解代謝加速，經(jīng)核苷酸酶和核苷酸磷酸化酶的催化作用轉(zhuǎn)化為嘌呤，再經(jīng)水解、脫氨、氧化而生成尿酸，引起高尿酸血癥。尿酸鹽晶體通過P2Y6受體和Toll 樣受體9 刺激漿細胞樣樹突狀細胞，激活樹突狀細胞，誘導T 細胞增殖并分化為Th1 細胞和Th17 細胞，產(chǎn)生和分泌大量炎癥因子，如IL-1β、IL-6、干擾素（interferon,IFN）-α 和IFN-γ 等，參與銀屑病的發(fā)展[25]。

研究顯示，使用司庫奇尤單抗治療斑塊狀銀屑病52 周后,尿酸水平在總體人群及基線尿酸水平升高的患者中均有下降，其機制可能是通過細胞更替率正常化降低尿酸水平[10]。Zhang等[26]發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑也有降低尿酸的作用，可能與其抑制多形核白細胞中彈性蛋白酶的釋放、減少IL-1 的分泌，從而減輕急性炎癥有關。

2.6 銀屑病與非酒精性脂肪性肝病

Ogdie等[27]的隊列研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者較對照組顯著升高（校正HR=1.97，95%置信區(qū)間：1.63～2.38），銀屑病的嚴重程度與非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率顯著相關。

銀屑病的角質(zhì)形成細胞和T 細胞產(chǎn)生的炎癥因子可干擾胰島素信號傳導，促進胰島素抵抗，導致脂肪組織釋放游離脂肪酸增加，游離脂肪酸直接進入肝臟引起肝內(nèi)游離脂肪酸蓄積，游離脂肪酸在肝細胞線粒體內(nèi)氧化磷酸化和β 氧化減少，轉(zhuǎn)化為三酰甘油增多，導致脂質(zhì)在肝細胞內(nèi)異常沉積；脂肪組織可持續(xù)釋放炎癥因子TNF-α、IL-6 和脂肪因子瘦素、抵抗素，減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生，促進角質(zhì)形成細胞增殖、NF-κB 的表達和皮膚炎癥來加重銀屑病的皮損[28]。

D'Adamio等[29]認為IL-23 抑制劑、IL-12/23 抑制劑和IL-17 抑制劑適用于銀屑病合并NAFLD 患者。與TNF-α 抑制劑治療相比，IL-23 抑制劑和IL-17抑制劑的療效更佳，研究表明IL-17、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1 和TGF-β2可能是肝損傷的重要參與者，Th17 細胞可能是IL-17的重要來源，IL-17 參與了NAFLD 發(fā)病機制的調(diào)節(jié)。

2.7 銀屑病與代謝綜合征

國內(nèi)的一項觀察性研究顯示,銀屑病組代謝綜合征的患病率（14.3%）高于對照組（10.0%）（比值比=1.51，95%置信區(qū)間：1.18～1.94），且代謝綜合征的發(fā)生與銀屑病的嚴重程度無明顯相關性[30]。

銀屑病中Th-1、Th-17 和Th-22 細胞亞群的過度激活，導致炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α、血管內(nèi)皮生長因子和IFN-γ 的上調(diào)，促使脂肪因子表達，導致內(nèi)皮細胞功能障礙,激發(fā)脂代謝紊亂、糖代謝紊亂、胰島素抵抗、血管功能障礙；脂肪組織中釋放的瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素多種脂肪因子可能參與銀屑病的發(fā)生，脂聯(lián)素可抑制角質(zhì)形成細胞分泌TNF-α，也可抑制T 淋巴細胞分泌TNF-α、IL-6、IL-17、IL-22 和IFN-γ，負向調(diào)控銀屑病的發(fā)生、發(fā)展；瘦素可促進角質(zhì)形成細胞和淋巴細胞增生，分泌炎癥因子增加，促進銀屑病的發(fā)生，內(nèi)脂素通過激活NF-κB 的信號通路，促進炎癥發(fā)生[31]。

研究顯示，使用IL-23 抑制劑對銀屑病患者進行早期干預可能有助于控制癥狀,同時可能改變疾病的長期病程,改善生活質(zhì)量并降低發(fā)生代謝綜合征的風險[32]。

3 結(jié)語

綜上所述，銀屑病與代謝性疾病之間存在密切關系，共同的遺傳背景、交叉的炎癥通路、異常的免疫調(diào)節(jié)機制可能是銀屑病并發(fā)代謝性疾病的機制。深刻認識銀屑病與代謝性疾病的關系有助于早期篩查、診斷、治療并預防相關代謝性疾病，積極治療代謝性疾病也可能有助于改善銀屑病皮損，提高銀屑病患者的生活質(zhì)量。同時，均衡飲食、適當運動、控制煙酒改變生活方式可作為銀屑病合并代謝性疾病的輔助治療。進一步探討兩種疾病之間的關系、共同危險因素的影響及潛在機制,為臨床治療提供新思路及參考依據(jù)。