紫杉醇治療進(jìn)展期胃癌的研究進(jìn)展

張洋婷 郗艷麗 馬洪波 徐斌

(1吉林醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林 吉林 132013；2吉林省中醫(yī)藥管理局二級(jí)實(shí)驗(yàn)室)

胃癌在中國(guó)的發(fā)病率很高，超過(guò)半數(shù)的患者在初次診斷時(shí)就處于胃癌晚期，部分伴有不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，預(yù)后一般很差。對(duì)胃癌晚期不可切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，多采用系統(tǒng)化療來(lái)提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。雖然這種姑息療法對(duì)進(jìn)展期胃癌(AGC)患者的療效被廣泛接受，但是，目前仍沒(méi)有建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前，臨床上廣泛應(yīng)用于AGC的新化療藥物主要有4大類(lèi)：氟尿嘧啶的前藥口服劑的替吉奧膠囊(S-1)和卡培他濱(CAPE)；第三代鉑類(lèi)的奧沙利鉑(OXA)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的伊立替康(CPT-11)；紫杉類(lèi)的紫杉醇(TAX)和多西TAX(DTX)。TAX是從紅豆杉樹(shù)皮中提取到的一種生物堿，其作用機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚合形成穩(wěn)定且過(guò)量的微管，進(jìn)而抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞分裂抑制、細(xì)胞周期停滯和凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。無(wú)論是單藥治療或者聯(lián)合其他化療藥物，TAX均顯示出良好的療效及安全性。本文對(duì)TAX治療AGC的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 單藥TAX

對(duì)于應(yīng)用氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)方案無(wú)效的AGC患者，紫杉類(lèi)藥物和CPT-11是兩個(gè)主要的治療選擇。Hironaka等〔1〕開(kāi)展了Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較了TAX和CPT-11對(duì)AGC患者的療效。含有219例患者的研究結(jié)果顯示，TAX組在中位總生存期(mOS,9.5個(gè)月)、中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS,3.6個(gè)月)和有效率(20.9%)評(píng)價(jià)參數(shù)上，均高于CPT-11組，分別為8.4個(gè)月、2.3個(gè)月和13.6%(P>0.05)；常見(jiàn)的不良反應(yīng)如白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血，CPT-11組不良反應(yīng)發(fā)生率高于TAX組，但P>0.05；TAX組還發(fā)生感覺(jué)神經(jīng)病變，但發(fā)生率低，CPT-11組則出現(xiàn)腹瀉和低鈉血癥?？傮w來(lái)說(shuō)，TAX和CPT-11在總生存期上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均可作為AGC患者二線(xiàn)治療方案，但兩者的毒性有所區(qū)別，可據(jù)此選擇適合患者的方案。相較于聯(lián)合方案，單藥TAX的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)較低，因此，對(duì)于因生活質(zhì)量偏低無(wú)法耐受全身化療的AGC患者，單藥TAX治療是一種可行的治療措施。

2 聯(lián)合用藥

對(duì)于復(fù)發(fā)或不可切除的晚期胃癌患者，多采用聯(lián)合、系統(tǒng)的化療方法，通過(guò)各個(gè)藥物不同的抗腫瘤途徑，以取得更好的療效。

2.1雙聯(lián)療法 在日本，S-1聯(lián)合順鉑是治療AGC患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。Mochiki等〔2〕首次比較了S-1聯(lián)合TAX與S-1聯(lián)合順鉑對(duì)不可切除和(或)復(fù)發(fā)的AGC患者的療效和安全性，進(jìn)行了多中心、Ⅱ期前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)。研究表明，S-1聯(lián)合TAX與S-1聯(lián)合順鉑的RR值相近(52.3% vs 48.7%)，mPFS(9個(gè)月 vs 6個(gè)月)和mOS(16個(gè)月 vs 17個(gè)月)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與S-1聯(lián)合TAX的方案相比，S-1聯(lián)合順鉑的血液學(xué)毒性發(fā)生率較高，厭食癥和惡心發(fā)生率很高。而S-1聯(lián)合TAX方案，除了由TAX引起的周?chē)窠?jīng)病變外，胃腸道反應(yīng)低，抗腫瘤活性高。另外，順鉑的化療方案需住院進(jìn)行水合作用以降低腎毒性，而S-1聯(lián)合TAX則可在門(mén)診進(jìn)行，且對(duì)于腎功能受損，不能接受鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療方案的患者，S-1聯(lián)合TAX是很好的選擇。另外，Gong等〔3〕進(jìn)行了TAX聯(lián)合CAPE作為AGC患者的一線(xiàn)化療的多中心、Ⅱ期前瞻性研究。研究納入195例符合標(biāo)準(zhǔn)的AGC患者，其中175例可評(píng)價(jià)化療療效反應(yīng)，客觀RR達(dá)到34.8%，mOS接近1年(354 d)，最常見(jiàn)的非血液系統(tǒng)毒性為脫發(fā)，中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率較低，由TAX引起的神經(jīng)毒性癥狀也是輕微的；無(wú)疾病進(jìn)展的45例患者接受CAPE的單獨(dú)化療后，發(fā)現(xiàn)患者mOS(531 d)時(shí)間更長(zhǎng)。研究顯示，該方案對(duì)大多數(shù)患者是可耐受的，TAX聯(lián)合CAPE用藥時(shí)，具有協(xié)同效應(yīng)。因此，TAX聯(lián)合CAPE作為AGC患者的一線(xiàn)化療方案是非常有前景的。此外,Yuan等〔4〕研究TAX聯(lián)合CAPE作為一線(xiàn)化療對(duì)AGC或復(fù)發(fā)胃癌患者的療效。研究發(fā)現(xiàn)RR為22.2%，疾病控制率(DCR)達(dá)88.9%，mOS和不良反應(yīng)與Gong等〔3〕的結(jié)果基本一致。

2.2三聯(lián)療法 近年來(lái)，三聯(lián)療法對(duì)胃癌患者的RR和生存率有著積極和重要的影響。其中，一項(xiàng)大型的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究〔5〕表明，DTX、順鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合(DCF)的三聯(lián)療法可顯著提高RR，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)而未被作為標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法。另外，越來(lái)越多的患者期望在門(mén)診進(jìn)行化療,以便最小程度影響他們的正常生活,這就要求化療方案存在相對(duì)輕微不良反應(yīng)的同時(shí)，還應(yīng)易于在門(mén)診進(jìn)行。Kimura等〔6〕就順鉑、S-1聯(lián)合TAX的三聯(lián)療法對(duì)AGC患者進(jìn)行了Ⅰ期臨床研究，得到TAX的推薦劑量為70 mg/(m2·d)，S-1為80 mg/(m2·d)，順鉑為30 mg/(m2·d)，RR可達(dá)到50%，DCR達(dá)100%；且相較于DCF，它有較輕的血液系統(tǒng)毒性。具有安全、有效、可在門(mén)診進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn)，因而被認(rèn)為是非常有前景的治療選擇。Zhang等〔7〕評(píng)價(jià)了TAX、順鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合(PCF)療法對(duì)AGC的有效性和安全性及作為一線(xiàn)或二線(xiàn)療法的實(shí)用性。研究認(rèn)為，一線(xiàn)療法的mOS為12.0個(gè)月，而二線(xiàn)為7.3個(gè)月；一線(xiàn)、二線(xiàn)療法的RR分別為40%和22.6%；不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少，嗜中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率只有9.3%，非血液系統(tǒng)的毒性較輕微。與DCF的聯(lián)合療法相比〔5〕，PCF有著更低的不良反應(yīng)發(fā)生率和更好的耐受性，且RR和生存率與DCF相同。另外，研究顯示PCF作為二線(xiàn)療法，對(duì)于沒(méi)有接受紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)化療或以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療無(wú)效的晚期胃癌患者有很好的療效。Li等〔8〕對(duì)治療AGC的方案進(jìn)行了有效性和安全性的比較。其中一個(gè)方案是以TAX為基礎(chǔ)，聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶；另一個(gè)方案以O(shè)XA為基礎(chǔ)，聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶。研究入選了94例患者，兩種試驗(yàn)方案的總體RR分別為48.0%和45.5%，DCR分別為82.0%和81.8%，中位生存期(MSTs)分別為10.8和9.9個(gè)月，1年的總體生存率分別為36.0%和34.1%。以上結(jié)果，二者均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明這兩種試驗(yàn)方案治療AGC療效相當(dāng)。但二者的不良反應(yīng)卻不同，在以TAX為基礎(chǔ)的治療方案中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為貧血、惡心、嘔吐和脫發(fā)；而在以O(shè)XA為基礎(chǔ)的試驗(yàn)方案中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為貧血、神經(jīng)毒性和中性粒細(xì)胞減少。因此，醫(yī)生可根據(jù)患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受情況，個(gè)體化地選擇最佳方案。

3 腹腔轉(zhuǎn)移治療

胃癌不能手術(shù)的患者，約一半的病例會(huì)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，引起很多并發(fā)癥，如惡性腹水、腎盂積水、阻塞性黃疸等。還有些患者由于嚴(yán)重的胃腸道癥狀，給予的口服藥物攝入量不足，達(dá)不到治療效果。以上兩類(lèi)患者在進(jìn)行一線(xiàn)化療失敗后，由于病情進(jìn)展迅速，沒(méi)有機(jī)會(huì)接受二線(xiàn)化療，預(yù)后極差。Iwasa等〔9〕研究了氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和TAX對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移伴巨大腹水或口服攝入量不足的患者化療療效，得出該聯(lián)合方案在2個(gè)周期的總體完成率達(dá)92%，伴惡性腹水的25例患者中，5例完全有效(CP)，6例部分有效(PR)，總體腹水RR為44.0%；一線(xiàn)治療的mOS為9.5個(gè)月；主要的毒性為中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，乏力和貧血，多數(shù)可被患者接受?？傊摲桨缚珊艽蟪潭壬细纳凭薮蟾顾颊叩呐R床急性癥狀，增加進(jìn)行二線(xiàn)化療的機(jī)會(huì)，改善預(yù)后。

除了TAX本身分子量大和疏水性，很難被腹膜腔吸收，在腹腔停留時(shí)間長(zhǎng)，可直接滲透進(jìn)腹腔內(nèi)腫瘤塊的特性外，極好的藥代動(dòng)力學(xué)特征也是TAX被用于腹膜化學(xué)療法的主要原因。Kurita等〔10〕將不同濃度的TAX(40、60、80、90、100 mg/m2)腹腔注射到患者體內(nèi)后，于給藥后4、8、12、24、48 h各測(cè)一次血清和腹水中TAX的濃度。研究得出推薦劑量為80 mg/m2，毒性限制劑量為90 mg/m2，注射后48 h，腹水中TAX濃度比血清中高大約1 000倍，這是TAX的脂溶性和分子量大造成的。這一結(jié)果提示，長(zhǎng)時(shí)間停留在腹腔內(nèi)高濃度的TAX可有效發(fā)揮抗腫瘤作用，對(duì)于提高AGC伴腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間有利。Kitayama等〔11〕回顧性分析表明，腹腔注射TAX作為輔助化學(xué)療法對(duì)AGC伴腹?jié){轉(zhuǎn)移患者是有益的。5年總體生存率為88.2%，病例均未觀察到淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，推測(cè)可能的原因是TAX經(jīng)腹腔注射后，到達(dá)淋巴結(jié)區(qū)域，有效抑制微轉(zhuǎn)移或孤立的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。提示腹腔注射TAX可能提高AGC伴漿膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后。Yamaguchi等〔12〕對(duì)胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移且肉眼可見(jiàn)腫塊的患者進(jìn)行了Ⅱ期臨床研究，給藥方案為靜脈和腹腔注射同時(shí)給予TAX，聯(lián)合口服S-1。由于靜脈給予的抗腫瘤藥不能完全通過(guò)腹膜漿液屏障，致使到達(dá)擴(kuò)散腫塊的劑量不充足，因此不能完全發(fā)揮抗腫瘤作用。而通過(guò)腹臟重復(fù)給藥的方式，可加大直接作用于腹膜內(nèi)腫塊的劑量，從而誘導(dǎo)腫瘤縮小。研究發(fā)現(xiàn)，1年的總體生存率為77.1%，2年總體生存率為44.8%，mOS為17.6個(gè)月；主要的毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少，非血液系統(tǒng)毒性相對(duì)較輕。因此，該化療方案對(duì)AGC伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者是安全有效的。

4 新劑型TAX

TAX雖然有很高的抗腫瘤活性，但嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性限制了其臨床應(yīng)用。這是由于TAX水溶性很低，臨床應(yīng)用時(shí)需將其溶于無(wú)水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油的混合溶媒中，該溶媒在體內(nèi)分解代謝時(shí)，會(huì)釋放出組胺，從而引起不同程度的過(guò)敏反應(yīng)及神經(jīng)毒性。為了提高其臨床應(yīng)用的安全性，TAX的新劑型陸續(xù)被開(kāi)發(fā)應(yīng)用。注射用TAX(白蛋白結(jié)合型)是用高壓振動(dòng)技術(shù)將TAX和白蛋白制成納米微粒TAX凍干粉劑，使用時(shí)注入生理鹽水，形成懸浮液，可直接靜脈滴注。它以人血白蛋白作為藥物載體，利用白蛋白結(jié)合-釋放的特征，促進(jìn)TAX進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。該新劑型可直接與腫瘤細(xì)胞作用，增加化療療效；另一方面去除了溶劑聚氧乙烯蓖麻油，無(wú)需對(duì)患者進(jìn)行預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)處理治療，可安全提高TAX的劑量。龔繼芳等〔13〕研究了注射用TAX(白蛋白結(jié)合型)治療AGC患者的療效，選擇25例AGC患者，該研究總體獲得7.9個(gè)月的中位至死亡時(shí)間，有較好的挽救治療效果，不良反應(yīng)可耐受，但其臨床治療劑量仍有待進(jìn)一步研究。

動(dòng)物研究表明，脂質(zhì)體可將更多的TAX轉(zhuǎn)入腫瘤組織中，從而發(fā)揮更好的抗腫瘤活性。Chen等〔14〕研究了每周給予脂質(zhì)體TAX聯(lián)合S-1的療法對(duì)于AGC患者的療效。發(fā)現(xiàn)RR為25%，DCR達(dá)87.5%，mOS為10.6個(gè)月；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和貧血。脂質(zhì)體TAX提高了療效，顯著降低了毒性，有更好的耐受性。而Xu等〔15〕對(duì)脂質(zhì)體TAX和溶于聚氧乙烯蓖麻油和無(wú)水乙醇的混合溶媒中的TAX對(duì)AGC患者療效進(jìn)行了臨床比較，得出二者的RR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但相較于傳統(tǒng)TAX，脂質(zhì)體TAX可降低發(fā)生超敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性的可能性。而且給予脂質(zhì)體TAX同樣不需要預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)處理治療，適合不能耐受大劑量激素的患者。

綜上，中性粒細(xì)胞減少癥是應(yīng)用TAX全身化療常見(jiàn)的血液系統(tǒng)毒性。近來(lái)一些研究表明，中性粒細(xì)胞的減少可能與患者體內(nèi)TAX劑量強(qiáng)度有關(guān)。Shitara等〔16〕回顧性分析發(fā)現(xiàn)在早期治療周期中，中性粒細(xì)胞減少癥或可作為充足的TAX劑量強(qiáng)度的替代標(biāo)志。另一項(xiàng)研究結(jié)果提示，根據(jù)患者中性粒細(xì)胞水平來(lái)個(gè)體化給予TAX劑量，可能提高TAX的療效〔17〕。目前，對(duì)于AGC還沒(méi)有公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”化療方案，臨床出于延長(zhǎng)生存時(shí)間、改善癥狀、提高生活質(zhì)量的目的，根據(jù)患者的生活質(zhì)量狀況及對(duì)藥物耐受情況，個(gè)體化選擇TAX單聯(lián)、雙聯(lián)、三聯(lián)或聯(lián)合分子靶向藥物的化療方案?？偠灾?，現(xiàn)階段TAX治療AGC的療效優(yōu)異。