調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療心力衰竭的新策略

封亞麗 何紅濤 張倩倩 苗華為

(河北省中醫(yī)院 1心內(nèi)科，河北 石家莊 050000；2血液科)

心力衰竭主要臨床現(xiàn)為心臟的收縮和(或)舒張功能減低，心輸出量減少，動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)瘀血。該病的發(fā)生率高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。隨著人們對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的逐漸深入研究，新的藥物和方法不斷出現(xiàn)并投入臨床使用。然而，心力衰竭仍然是心血管疾病死亡的最主要原因之一。從2004年Van Bilsen等〔1〕提出心肌代謝重構(gòu)開始，人們開始逐漸認(rèn)識到慢性心力衰竭實(shí)際上是心肌能量需求和供給不平衡的能量代謝異常而導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常的疾病。并開始對心肌能量代謝進(jìn)行深入研究，心肌代謝的改變在心力衰竭的發(fā)病及發(fā)展和預(yù)后方面，均起著非常重要的作用〔2〕，改善心肌的能量代謝，有望成為慢性心力衰竭治療的新靶點(diǎn)。

1 心臟正常能量代謝

正常心臟是人體的泵器官，每天需要收縮和舒張10萬次左右，泵出將近10噸血液供應(yīng)全身需求，是人體中耗能最高的器官。心臟能直接利用的能量是三磷酸腺苷(ATP)，平均每天需要6 kg的ATP以維持其正常功能。但是心臟本身僅能存儲很少的ATP，要維持其不停歇的泵血功能，就需要不斷地合成ATP〔3〕。因而，ATP的生成和代謝出現(xiàn)任何微小的變化，都會對心臟的功能產(chǎn)生較大的影響。正常的心肌細(xì)胞代謝中，有95%以上的ATP是由線粒體在呼吸鏈中通過氧化磷酸化產(chǎn)生，其他不到5%的ATP則由糖酵解產(chǎn)生〔4〕。心肌細(xì)胞中的肌動蛋白和肌球蛋白相互作用需要的能量，實(shí)際上是由化學(xué)能到機(jī)械能的轉(zhuǎn)變。而這些能量間的轉(zhuǎn)化，需要通過脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸等能量底物參與。在這些能量代謝中，最主要的是脂肪酸和葡萄糖的代謝。

1.1脂肪酸代謝 心臟功能正常情況下，心肌能量的代謝是以脂肪酸為代謝底物，占心肌總能量代謝的60%～90%。長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體，通過β氧化，從而合生乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)進(jìn)而產(chǎn)生ATP〔5〕。正常人血液中氧含量供應(yīng)充足時(shí)，心肌細(xì)胞主要以脂肪酸代謝為主。但心肌細(xì)胞對脂肪酸的合成能力較差，其脂肪酸的主要供應(yīng)來源為脂蛋白脂肪酶(LPL)、血漿游離脂肪酸(FFA)和內(nèi)源性三酰甘油(TAG)。

1.2葡萄糖代謝 正常心肌細(xì)胞中，葡萄糖代謝提供的能量占心肌總能量代謝的比例相對脂肪酸代謝較少，占心肌能量代謝的10%～40%。正常心肌細(xì)胞中葡萄糖含量較少，因此其葡萄糖主要來源于外源性葡萄糖。外源性葡萄糖需要進(jìn)入心肌細(xì)胞，通過心肌細(xì)胞表面的胰島素依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1/4通道。葡萄糖經(jīng)過糖酵解轉(zhuǎn)化為丙酮酸，乳酸則在乳酸脫氫酶(LDH)的參與下轉(zhuǎn)變成丙酮酸，最后在丙酮酸脫氫酶(PDH)催化下，轉(zhuǎn)變成乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生ATP，提供能量。

1.3脂肪酸代謝與葡萄糖代謝的相互關(guān)系 在心肌細(xì)胞的能量代謝中，脂肪酸代謝和葡萄糖代謝并存，根據(jù)機(jī)體能量供氧的改變，既相互聯(lián)系又相互制約，它們之間的關(guān)系被稱為“交叉對話”，在不同的生理和病理?xiàng)l件下可發(fā)生相互轉(zhuǎn)化和調(diào)節(jié)〔6〕。從氧的消耗和利用比例角度看，脂肪酸β氧化耗氧量更高，提供同樣比例的ATP，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化少消耗10%的氧。在心臟功能正常不缺氧時(shí)，脂肪酸代謝和葡萄糖代謝可按部就班，心肌能量代謝不會受到影響。脂肪酸氧化代謝與葡萄糖的氧化代謝可互相抑制。一方面，脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化為檸檬酸，磷酸果糖激酶(PFK)的活性被減弱；另一方面，脂肪酸氧化水平增強(qiáng)能夠使乙酰輔酶A和還原型輔酶Ⅰ(NADH)的表達(dá)水平上調(diào)，并能減弱PDH的活性，從而抑制葡萄糖酵解。反之，當(dāng)葡萄糖為底物的能量代謝增加時(shí)，會導(dǎo)致乙酰CoA的合成增加，促進(jìn)丙二酰輔酶A合成增加，從而抑制脂肪酸為底物的能量代謝。

2 心力衰竭時(shí)的心肌能量代謝改變

心力衰竭時(shí)，由于心臟收縮功能降低，導(dǎo)致每搏輸出量減少，外周及心肌供血量減少。代償性心率增加導(dǎo)致心肌需能量急劇上升，肺循環(huán)瘀血導(dǎo)致血氧飽和度下降，加重了心肌細(xì)胞進(jìn)一步缺氧。心力衰竭基本的病理改變是心肌纖維化及心肌重塑。由于心肌纖維化及心肌重塑，使心肌細(xì)胞之間氧彌散的距離增加，從而使心衰患者的心肌細(xì)胞缺氧更為嚴(yán)重。由于心力衰竭患者心肌組織缺血缺氧，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP酶活性下降了20%～40%。從而使能量的生成明顯不足、釋放障礙，進(jìn)一步加重代謝紊亂，使心肌細(xì)胞逐步衰竭。在初期的心力衰竭中，由于葡萄糖代謝需要消耗的能量更少，心肌細(xì)胞中葡萄糖為底物的能量代謝增加，游離脂肪酸的代謝，在心力衰竭的初期可能不受影響。當(dāng)患者出現(xiàn)重度心力衰竭時(shí)，心肌內(nèi)能量明顯缺乏，脂肪酸攝取的肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)-1及β氧化鏈中的乙酰輔酶A脫氫酶活性降低，導(dǎo)致脂肪酸的代謝明顯減少，PDH活性增強(qiáng)，進(jìn)一步促進(jìn)了葡萄糖代謝。另外，心力衰竭的加重導(dǎo)致組織嚴(yán)重缺氧，導(dǎo)致胰島素抵抗加重〔7〕，使葡萄糖的轉(zhuǎn)化率和利用率進(jìn)一步降低，大量乳酸生成，心肌收縮力下降，心力衰竭加重。此時(shí)降低的不僅是ATP酶的活性，心肌細(xì)胞中的ATP水平也可下降30%～40%，ATP水平的明顯降低，會進(jìn)一步影響心臟功能，加重心力衰竭的進(jìn)程〔8〕。在嚴(yán)重的心力衰竭患者中，磷酸肌酸水平較正常時(shí)可降低30%～70%。肌酸激酶活性下降，高能磷酸化合物減少，使轉(zhuǎn)運(yùn)到心肌細(xì)胞的能量降低，心肌收縮力減弱，心功能受損。

3 改善心肌能量代謝在心力衰竭中的應(yīng)用

脂肪酸能量代謝中耗氧量較多，葡萄糖能量代謝中耗氧量較少，因此，當(dāng)患者出現(xiàn)心肌細(xì)胞氧含量缺乏時(shí)，降低脂肪酸水平、減少脂肪酸能量代謝比例、增加葡萄糖代謝水平能減少能量消耗，改善心肌能量供應(yīng)，改善心肌的能量及代謝。

曲美他嗪能通過抑制線粒體內(nèi)長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，減少和抑制脂肪酸的代謝，增強(qiáng)葡萄糖代謝，減少能量消耗，調(diào)節(jié)能量合成效率，通過改善心肌能量代謝，利用有限的氧使心肌細(xì)胞產(chǎn)生更多ATP〔9〕。Ca2+過多可導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙，曲美他嗪還能減輕線粒體內(nèi)Ca2+的超載，抑制和減輕線粒體腫脹，改善線粒體的氧化供能〔10～12〕。心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能異常與氧自由基密切相關(guān)，由于氧自由基對細(xì)胞膜的破壞，使心肌細(xì)胞內(nèi)氧代謝受阻，降低了ATP生成，氧自由基的增加可加重心力衰竭〔13〕。丙二醛是血漿內(nèi)脂質(zhì)氧化的最終產(chǎn)物，研究表明〔14，15〕，曲美他嗪能下調(diào)丙二醛水平，從而改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少自由基產(chǎn)生，使心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體合成ATP的作用得到改善，通過調(diào)節(jié)心肌的能量代謝，從而保持心肌細(xì)胞的收縮功能。

L-卡尼丁，又稱左旋肉堿。其是人體心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝所必需的化合物，長鏈脂肪酸輔酶A需要進(jìn)入線粒體內(nèi)部才能發(fā)揮作用，L-卡尼丁能協(xié)助其透過線粒體內(nèi)膜，而轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)部。L-卡尼丁能降低線粒體內(nèi)乙酰輔酶A與輔酶A的比值，上調(diào)PDH表達(dá)，提高葡萄糖氧化比例，從而上調(diào)ATP的產(chǎn)生〔16〕。L-卡尼丁可改善心肌細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜恢復(fù)，促進(jìn)心肌組織糖代謝，改善運(yùn)動耐力，減少心肌細(xì)胞壞死及纖維化，改善心力衰竭心肌的細(xì)胞功能。此外，L-卡尼丁還具有抗心律失常作用，能減少室顫的發(fā)生率〔17〕。

輔酶Q10 是一種明確具有抗氧化作用的脂溶性醌類物質(zhì)。線粒體是能量釋放的最終場所。糖類、脂肪和氨基酸最終轉(zhuǎn)化為能量，都需要在線粒體中進(jìn)行。輔酶Q10和線粒體之間有著非常密切的聯(lián)系。在人體中約有將近一半的輔酶Q10存在于線粒體中[18]。輔酶Q10是一種能傳遞氫離子的受體，它位于心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)膜上，是細(xì)胞代謝的激活劑，不但具有抗氧化、清除自由基的作用，還可參與呼吸鏈電子傳遞、心肌代謝等。線粒體自身的呼吸作用需要消耗一定的能量，輔酶Q10通過減少線粒體呼吸作用，減少自身的能量消耗，使糖酵解過程中能量利用更完全〔19〕。研究發(fā)現(xiàn)〔20〕，輔酶Q10不僅能改善心肌代謝，還能減少房顫的發(fā)生率。

磷酸肌酸是一種小分子ATP存儲和轉(zhuǎn)運(yùn)載體。ATP是心肌中的肌動球蛋白為心肌提供動力的來源。ATP可由磷酸肌酸直接水解而來，保證心肌細(xì)胞的動能。心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞出現(xiàn)能量供給與需求的嚴(yán)重失衡。有實(shí)驗(yàn)表明〔21〕，心力衰竭患者磷酸肌酸水平明顯低于正常，磷酸肌酸水平越低，心衰的程度越重。補(bǔ)充外源性磷酸肌酸能抑制心肌內(nèi)源性的磷酸肌酸降解，減小氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化，恢復(fù)線粒體氧化磷酸化，維持線粒體功能，穩(wěn)定肌纖維膜，改善心肌能量供應(yīng)，從而改善心肌收縮力，改善心功能。高能磷酸化合物的高低與心肌能量代謝密切相關(guān)。保證較高的高能磷酸化合物水平成為各種改善心肌損傷治療方法的基本原則〔22〕。

1，6二磷酸果糖也是一種臨床常用的改善心肌代謝藥物。內(nèi)源性1，6二磷酸果糖在糖代謝中能夠調(diào)節(jié)多種酶的表達(dá)，改善糖代謝，參與受損心肌細(xì)胞的修復(fù)，參與細(xì)胞呼吸，為細(xì)胞呼吸提供原料，使 ATP合成增加，改善心力衰竭心肌細(xì)胞的能量代謝。外源性1，6果糖二磷酸不但能改善果糖激酶的表達(dá)，還能調(diào)節(jié)丙酮酸激酶表達(dá)〔23，24〕，提高能量代謝效率，增加心肌中ATP水平，改善心肌能量供給，從而改善心力衰竭癥狀。

綜上，心力衰竭仍是心血管系統(tǒng)中嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、生存率的疾病。隨著人們對心力衰竭的進(jìn)一步認(rèn)識，心力衰竭的治療指南不斷更新，更多的心力衰竭患者在治療中獲益。隨著人們對心肌能量代謝的認(rèn)識和研究，心力衰竭過程中的能量代謝改變已經(jīng)逐步被闡明，心力衰竭的程度與能力代謝改變程度成正比，改善心肌能量代謝，能在有限的氧供給下提供更多給予心肌提供能量的ATP，改善能量代謝已成為改善心力衰竭癥狀的一種新的靶點(diǎn)和策略，期待有更多關(guān)于改善心肌能量代謝的基礎(chǔ)研究與臨床研究，為改善能量代謝提供新的證據(jù)和思路。