新型口服抗凝藥對(duì)比華法林用于左心室血栓有效性和安全性的Meta分析Δ

周強(qiáng)，臧月月，陶瑛瑛，黃曉暉，吳燕子，楊元素，魏萌（.中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)科，南京 000；.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南京 009；.中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院科研訓(xùn)練科，南京 000）

左心室血栓（left ventricular thrombus，LVT）是急性心肌梗死、心力衰竭及各種心肌病的少見并發(fā)癥，栓子的脫落可直接造成腦栓塞和外周動(dòng)脈栓塞，常并發(fā)左室收縮功能受損，具有較高的發(fā)病率和病死率[1-2]。若未進(jìn)行抗凝治療，10%～15%的LVT患者會(huì)增加腦卒中或系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)均推薦3～6個(gè)月的維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）用于LVT的血栓管理[3-4]。VKA是傳統(tǒng)的抗凝藥，以華法林為代表，主要通過抑制凝血酶因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅺ和Ⅹ的水平來(lái)預(yù)防或治療血栓，但存在治療窗窄、需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、受食物或藥物影響大等缺陷，從而限制了這類藥物在臨床的使用。新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）主要包括直接Ⅹa和Ⅱa因子抑制劑，具有較少與其他藥物或食物相互作用、無(wú)需監(jiān)測(cè)INR、有效性和安全性較好等優(yōu)勢(shì)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，用于深靜脈血栓和非瓣膜性房顫時(shí)，NOACs較華法林具有更好的有效性和安全性，已逐漸取代華法林[3，6]。但關(guān)于NOACs與華法林用于LVT的結(jié)果存在爭(zhēng)議，如姚自鵬等[7]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，NOACs用于LVT患者的血栓完全溶解率較華法林更高，且不增加血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)；Abdelaziz等[8]研究認(rèn)為，NOACs與華法林用于LVT患者的血栓完全溶解率和出血風(fēng)險(xiǎn)相似，但增加了患者血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。基于此，本研究采用Meta分析的方法比較了NOACs與華法林用于LVT的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻(xiàn)類型為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）、隊(duì)列研究；語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究的患者均經(jīng)超聲心動(dòng)圖或心臟核磁共振檢查診斷為L(zhǎng)VT，且接受口服抗凝治療。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予NOACs，包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班或達(dá)比加群等。對(duì)照組患者給予華法林。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為：血栓完全溶解率、任何出血事件發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)為：腦卒中/系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率、大出血事件發(fā)生率、再住院發(fā)生率和全因死亡率。大出血主要為全球應(yīng)用鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑治療閉塞冠狀動(dòng)脈研究（Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries，GUSTO）定義的中重度或危及生命的出血[9]、出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定義的3型或5型出血[10]、國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)（International Society of Thrombosis and Haemostasis，ISTH）定義的大出血[11]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、綜述、案例報(bào)告、信件和評(píng)論；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）無(wú)數(shù)據(jù)或無(wú)可用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、Ovid Medline、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)。英文檢索詞為“warfarin”“vitamin K antagonist”“direct oral anticoagulant”“new oral anticoagulant”“rivaroxaban”“dabigatran”“apixaban”“edoxaban”“LV thrombus”“l(fā)eft ventricular thrombus”。中文檢索詞為“華法林”“維生素K拮抗劑”“直接口服抗凝藥”“新型口服抗凝藥”“利伐沙班”“達(dá)比加群”“阿哌沙班”“依度沙班”“左心室血栓”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2022年3月。采用主題詞和自由詞結(jié)合的檢索方式；同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)，如遇分歧則與第三位研究者討論后決定。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究類型、患者例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨訪時(shí)間等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的5.3.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)RCT的質(zhì)量，具體包括：隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)描述、結(jié)局指標(biāo)完整性、報(bào)告偏倚、其他偏倚；每項(xiàng)分為低偏倚、高偏倚或不清楚[12]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評(píng)分評(píng)價(jià)隊(duì)列研究的質(zhì)量，具體包括：研究人群的選擇、組間的可比性、結(jié)果評(píng)價(jià)；總分為9分，≥7分為高質(zhì)量，＜7為中低質(zhì)量[13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2判斷異質(zhì)性大小，若I2＜50%，P＞0.1，表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則首先分析異質(zhì)性的來(lái)源及原因，若研究間的異質(zhì)性為非臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入文獻(xiàn)基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)471篇，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，最終納入13篇文獻(xiàn)[14-26]，包括2項(xiàng)RCT，11項(xiàng)隊(duì)列研究；共計(jì)2 261例患者，其中試驗(yàn)組619例，對(duì)照組1 642例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 RCT 2項(xiàng)研究為RCT[16-17]，均未描述隨機(jī)序列生成；1項(xiàng)研究采用了中心分配隱藏方法[16]，1項(xiàng)研究未描述分配隱藏方法[17]；納入研究均未采用盲法及結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量，均不存在隨訪偏倚和報(bào)告偏倚，均不清楚是否存在其他偏倚來(lái)源[16-17]。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.2.2 隊(duì)列研究 11項(xiàng)研究中，10項(xiàng)研究為高質(zhì)量[14，18-26]，1 項(xiàng)研究為低質(zhì)量[15]。結(jié)果見表2。

表2 隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血栓完全溶解率 12項(xiàng)研究報(bào)道了血栓完全溶解率[14-25]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.27，I2=18%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者的血栓完全溶解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.05，95%CI（0.81，1.37），P=0.71]，詳見圖4（因文獻(xiàn)[20，24]有部分患者后期未再進(jìn)行超聲心動(dòng)圖的檢查，故例數(shù)與表1不同）。

圖4 兩組患者血栓完全溶解率的Meta分析森林圖

按不同隨訪時(shí)間（≤6個(gè)月或＞6個(gè)月）進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者中隨訪時(shí)間≤6個(gè)月的血栓完全溶解率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者中隨訪時(shí)間＞6個(gè)月的血栓完全溶解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 不同隨訪時(shí)間下血栓完全溶解率的亞組分析結(jié)果

2.3.2 任何出血事件發(fā)生率 12項(xiàng)研究報(bào)道了任何出血事件發(fā)生率[14，16-26]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.29，I2=16%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的任何出血事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照 組 [OR=0.65，95%CI（0.45，0.93），P=0.02]，詳見圖5。

圖5 兩組患者任何出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

按不同區(qū)域進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，兩組中亞洲和美洲地區(qū)患者的任何出血事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組中歐洲地區(qū)患者的任何出血事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。按不同研究類型進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，不管是RCT還是隊(duì)列研究，兩組患者的任何出血事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。按不同隨訪時(shí)間進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，兩組患者隨訪時(shí)間≤6個(gè)月的任何出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組中患者隨訪時(shí)間＞6個(gè)月的任何出血事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

表4 任何出血事件發(fā)生率的亞組分析結(jié)果

2.3.3 次要結(jié)局指標(biāo) 兩組患者的腦卒中/系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率、大出血發(fā)生率、再住院發(fā)生率、全因死亡率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表5。

表5 兩組患者次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚分析

以血栓完全溶解率、任何出血事件發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，以血栓完全溶解率為指標(biāo)時(shí)，各研究散點(diǎn)分布在倒漏斗圖兩側(cè)，較對(duì)稱，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小；以任何出血事件發(fā)生率為指標(biāo)時(shí)，各研究散點(diǎn)分布不對(duì)稱，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。結(jié)果見圖6。

圖6 發(fā)表偏倚分析的倒漏斗圖

3 討論

LVT是導(dǎo)致體循環(huán)栓塞的重要原因之一，且存在獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]，一旦發(fā)生心肌梗死或心力衰竭合并LVT，應(yīng)立即開始VKA抗凝治療。大多數(shù)腦卒中/系統(tǒng)性栓塞事件發(fā)生在LVT治療后的前4個(gè)月，因此VKA的抗凝療程為3～6個(gè)月[4]。最新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南指出，華法林依舊是LVT的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，僅在一些特殊情況下（如不能進(jìn)行VKA監(jiān)測(cè)，或盡最大努力也無(wú)法穩(wěn)定患者的INR）可考慮NOACs的超說(shuō)明書用藥[3]，主要原因是NOACs抗凝治療在該領(lǐng)域目前缺乏前瞻性的RCT數(shù)據(jù)。NOACs主要包括直接Ⅹa和Ⅱa因子抑制劑，前者可通過與凝血因子Ⅹa的位點(diǎn)結(jié)合，來(lái)阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，從而發(fā)揮抗凝作用（代表藥物有利伐沙班、阿哌沙班等），后者能特異性阻滯凝血酶活性（代表藥物有達(dá)比加群）。2018年McCarthy等[28]提出，NOACs與華法林可實(shí)現(xiàn)一致的抗凝效果，可降低約50%的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，這種良好的藥理學(xué)和臨床特征使得NOACs在已知或疑似LVT治療中更具有吸引力。另有Meta分析發(fā)現(xiàn)，NOACs在治療LVT方面優(yōu)于華法林[7，29-30]，但也有研究發(fā)現(xiàn) NOACs未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)[8，31]。

本研究結(jié)果顯示，在血栓完全溶解率、腦卒中/系統(tǒng)性栓塞、大出血、再住院和全因死亡發(fā)生率方面，NOACs與華法林均無(wú)顯著差異；在任何出血事件發(fā)生率發(fā)面，NOACs顯著低于華法林。這提示，NOACs與華法林在降低LVT形成和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的療效相當(dāng)，但NOACs在任何出血事件方面的安全性優(yōu)于華法林。雖然，隨訪期間NOACs與華法林的血栓完全溶解率相似，但與姚自鵬等[7]研究結(jié)果存在差異，其原因可能為該研究納入的文獻(xiàn)均發(fā)表于2021年前，而本研究納入了10篇最新文獻(xiàn)[14-21，23，26]，其中文獻(xiàn)[17，20]均未發(fā)現(xiàn) NOACs的溶栓效果優(yōu)于華法林；文獻(xiàn)[16]認(rèn)為，NOACs組中LVT早期消退的速度比VKA組更快。亞組分析結(jié)果顯示，隨訪時(shí)間≤6個(gè)月時(shí)，NOACs的血栓完全溶解率顯著高于華法林，隨訪時(shí)間＞6個(gè)月時(shí)，NOACs與華法林的血栓完全溶解率無(wú)顯著差異。Zhang等[14]研究結(jié)果認(rèn)為，術(shù)后早期（6個(gè)月內(nèi)）NOACs的LVT消退率顯著高于華法林，但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組間差距不斷縮小，這與本研究結(jié)果一致。此外，隨訪時(shí)間≤6個(gè)月時(shí)，兩組在任何出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)顯著差異，但隨訪時(shí)間越長(zhǎng)（＞6個(gè)月），NOACs患者的任何出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低。按不同區(qū)域的亞組分析結(jié)果顯示，在亞洲地區(qū)和美洲地區(qū)，NOACs和華法林在任何出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)顯著差異；在歐洲地區(qū)，使用NOACs患者的任何出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低。這提示，不同區(qū)域人群的任何出血風(fēng)險(xiǎn)可能存在差異。按不同研究類型的亞組分析結(jié)果顯示，不管是RCT還是隊(duì)列研究，兩組患者的任何出血事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。

綜上所述，NOACs使用早期能更快地消退血栓，但隨著抗凝時(shí)間的延長(zhǎng)，NOACs與華法林的療效相當(dāng)，且NOACs在任何出血事件方面的安全性優(yōu)于華法林。本研究的局限性：（1）納入的部分文獻(xiàn)的樣本量較少且非隨機(jī)；（2）不同研究中大出血的定義不同，這可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚；（3）不同研究的給藥劑量存在差異，這可能影響結(jié)果的可靠性；（4）本研究?jī)H對(duì)NOACs與華法林進(jìn)行了比較，不同品種NOACs之間是否存在差異仍未知。因此，本研究所得結(jié)論尚需多中心、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。