基于FAERS的二肽基肽酶4抑制劑相關(guān)不良事件信號挖掘Δ

張科，邵佳，孫璇，李波，宋崟，李正翔（.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 30005；.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 3009）

糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝疾病，絕大多數(shù)為原發(fā)性，具有明顯的遺傳傾向，其基本病理為絕對或相對胰島素分泌不足引起的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水及電解質(zhì)代謝紊亂，嚴(yán)重時可導(dǎo)致酸堿平衡失調(diào)，引起多種并發(fā)癥，而影響患者的生存質(zhì)量，因此加強糖尿病的防治已成為臨床醫(yī)學(xué)的重要課題[1-2]。2型糖尿病是糖尿病分型中的一種，多見于中老年人，主要由基因遺傳、肥胖以及環(huán)境等因素導(dǎo)致胰島素抵抗和伴有不同程度的胰島素分泌不足所致。隨著我國老齡化社會的到來，2型糖尿病發(fā)病率逐年升高，每年新增患者700多萬[3]。目前，臨床暫無根治2型糖尿病的方法，患者在確診后需終身治療[4-5]。

二肽基肽酶4（dipeptidyl deptidase-4，DPP-4）是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶[6]，在腸道中表達(dá)最高，肝臟、胰腺、胎盤、胸腺中也有表達(dá)。DPP-4抑制劑作為新型腸促胰島素類降糖藥物，可阻止腸促胰島素被DPP-4水解，從而升高血漿內(nèi)活性胰高血糖素樣肽1和腸促胰島素水平，增加胰島素的釋放，降低胰高糖素水平，此作用與血糖值呈依賴性，且不易誘發(fā)低血糖和增加體質(zhì)量[7-8]。隨著DPP-4抑制劑的廣泛使用，其不良反應(yīng)的報道也相應(yīng)增加，主要包括胰腺炎、嚴(yán)重低血糖、類天皰瘡、乳酸性酸中毒等[9-10]，目前尚缺乏其真實世界數(shù)據(jù)的安全性評價報道，因此有必要對其不良事件（adverse events，AE）的風(fēng)險信號進(jìn)行挖掘與分析。

自發(fā)呈報系統(tǒng)是發(fā)現(xiàn)藥物風(fēng)險信號的主要數(shù)據(jù)來源，在藥物警戒領(lǐng)域，美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件呈報系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫是應(yīng)用最為廣泛的自發(fā)呈報系統(tǒng)，可在一定程度上反映真實世界中藥物AE的發(fā)生情況。通過美國食品藥品監(jiān)督管理局公共數(shù)據(jù)開放項目（US Food and Drug Administration Public Data Open Project，OpenFDA）提供的程序接口（application programming interface，API），可以快速地搜索、查閱和調(diào)用FAERS數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物警戒研究[11-13]?；诖耍狙芯繉PP-4抑制劑的AE信號進(jìn)行挖掘和分析，旨在為該類藥物的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

收集FAERS數(shù)據(jù)庫中2006年10月17日（全球首個DPP-4抑制劑磷酸西格列汀上市時間）至2021年12月31日上報的關(guān)于DPP-4抑制劑的AE報告，以“西格列汀”“沙 格列汀”“利格列汀”“維格 列汀”“阿格列 汀”“sitagliptin”“saxagliptin”“l(fā)inagliptin”“vildagliptin”“anagliptin”為檢索詞，從相關(guān)AE報告中篩選以DPP-4抑制劑為首要懷疑藥物的AE報告，同時刪除重復(fù)、非藥物及藥物名稱不確定的報告，收集和統(tǒng)計納入研究報告的呈報時間、呈報人員類型、患者性別和年齡以及國家或地區(qū)等信息。

1.2 數(shù)據(jù)處理

利用《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（24.0版）藥物不良反應(yīng)術(shù)語集中的系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）進(jìn)行分類統(tǒng)計[14]。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法和貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法是數(shù)據(jù)挖掘的常用方法，其中ROR法靈敏度較高，且能消除較多偏倚，是最常用的風(fēng)險信號挖掘方法[15]，故本研究采用ROR法對DPP-4抑制劑的AE信號進(jìn)行挖掘和分析?；诒壤Ш夥ǖ乃母癖韀16-17]（表1），并按以下公式分別計算ROR、標(biāo)準(zhǔn)誤差（standard error，SE）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。

表1 比例失衡四格表

ROR值越大，表明該藥物發(fā)生對應(yīng)AE的風(fēng)險越高，信號強度越強，目標(biāo)藥物與風(fēng)險信號的關(guān)聯(lián)性越大[18]。本研究中目標(biāo)藥物相關(guān)風(fēng)險信號的檢測閾值設(shè)定以a≥3且95%C（I下限）＞1表示生成一個風(fēng)險信號[17]。

2 結(jié)果

2.1 AE報告的基本情況

2.1.1 報告年度分布 共檢索到120 510份DPP-4抑制劑相關(guān)的AE報告，年均7 531.9份。其中，西格列汀80 570份（66.86%）、沙格列汀10 009份（8.31%）、利格列汀18 214份（15.11%）、維格列汀7 893份（6.55%）、阿格列汀3 824份（3.17%）。結(jié)果見圖1。

圖1 AE報告年度分布圖

2.1.2 AE報告的基本信息 120 510份報告中，女性（47.27%）多于男性（44.61%），患者年齡以61～75歲（28.37%）為主，以美國數(shù)量最多（56.17%）；嚴(yán)重AE有65 458份（54.32%），以住院或住院時間延長為主（36.28%）。結(jié)果見表2。

表2 AE報告的基本情況

2.2 風(fēng)險信號主要累及系統(tǒng)/器官

120 510份報告中，共挖掘到風(fēng)險信號1 707個，其中西格列汀717個、沙格列汀173個、利格列汀317個、維格列汀375個、阿格列汀125個，共累及24個系統(tǒng)/器官，主要為內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各類檢查、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、肝膽系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病、皮膚及皮下組織類疾病、呼吸系統(tǒng)和胸及縱隔疾病等方面。其中，西格列汀、沙格列汀和阿格列汀在胃腸系統(tǒng)疾病的占比最大，分別為15.06%、15.61%、15.20%；利格列汀主要為內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?4.51%）、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。?2.62%）、各類檢查（9.78%）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?.57%）等，維格列汀主要為內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?6.00%）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（10.13%）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?.33%）、各類檢查（8.53%）等。結(jié)果見圖2（DPP-4抑制劑的復(fù)合制劑合并在各自的DPP-4抑制劑中計算，下同）。

圖2 DPP-4抑制劑風(fēng)險信號主要累及系統(tǒng)/器官

2.3 DPP-4抑制劑的主要風(fēng)險信號

5種DPP-4抑制劑排名前10位的AE信號存在差異。西格列汀和利格列汀的風(fēng)險信號均以血糖升高為主，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭為主，維格列汀和阿格列汀分別以類天皰瘡和嘔吐為主。結(jié)果見表3。

表3 5種DPP-4抑制劑排名前10位的AE信號

為了系統(tǒng)地了解該類藥物共同的不良反應(yīng)，本研究從5種DPP-4抑制劑排名前10位的AE信號中，以2個及以上藥物共同的PT指標(biāo)，對5種DPP-4抑制劑共同PT的AE信號進(jìn)行分析，分別為血糖升高、胰腺炎、低血糖癥、急性腎損傷、體質(zhì)量減輕、糖化血紅蛋白增加、腎衰竭、糖尿病酮癥酸中毒、類天皰瘡、乳酸性酸中毒。結(jié)果顯示，血糖升高、胰腺炎與西格列汀的關(guān)聯(lián)性最大；體質(zhì)量減輕與沙格列汀的關(guān)聯(lián)性最大；腎衰竭與利格列汀的關(guān)聯(lián)性最大；糖尿病酮癥酸中毒與阿格列汀的關(guān)聯(lián)性最大；低血糖癥、急性腎損傷、糖化血紅蛋白增加、類天皰瘡以及乳酸性酸中毒與維格列汀的關(guān)聯(lián)性最大。結(jié)果見表4。

表4 5種DPP-4抑制劑共同PT的AE信號檢測結(jié)果

3 討論

DPP-4抑制劑AE報告的年度分布結(jié)果顯示，西格列汀的AE報告數(shù)較多，主要原因為西格列汀是首個獲批上市的用于糖尿病的DPP-4抑制劑，相比其他DPP-4抑制劑，西格列汀的市場份額占比較高；阿格列汀的AE報告數(shù)相對較少，主要與該藥上市時間較晚（2013年1月25日）、AE報道力度相對不足有關(guān)。AE報告的上報國家主要是美國和日本等，這可能與不同國家藥物審批和上市時間差異有關(guān)?；颊吣挲g以61～75歲為主，這與2型糖尿病患者發(fā)病年齡相關(guān)[19]。此外，本研究結(jié)果還顯示，AE報告中女性多于男性，可能是由于女性對于AE的重視程度以及耐受度與男性不同。嚴(yán)重AE報告主要以住院或住院時間延長為主，其原因可能為DPP-4抑制劑引起的AE大部分可以通過住院或延長住院時間得到緩解。

本研究發(fā)現(xiàn)，5種DPP-4抑制劑AE累及系統(tǒng)/器官具有一定的差異性，其中沙格列汀、阿格列汀和西格列汀以胃腸系統(tǒng)疾病為主，利格列汀主要為內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、各類檢查、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，維格列汀主要為內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。还灿蠵T的AE信號在不同DPP-4抑制劑中的關(guān)聯(lián)度也不同。這提示，臨床使用DPP-4抑制劑時，應(yīng)監(jiān)測患者的血糖水平和其他血液生化指標(biāo)，防止出現(xiàn)低血糖、酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒，同時定期監(jiān)測患者胰腺和腎功能，根據(jù)患者情況進(jìn)行個體化給藥。

據(jù)上市后的病例報告報道，有患者在使用DPP-4抑制劑后出現(xiàn)胰腺炎[20]，而本研究中也發(fā)現(xiàn)不同DDP-4抑制劑與胰腺炎的發(fā)生具有相關(guān)性。美國FDA曾對沙格列汀和阿格列汀可能會引起患者心力衰竭給予黑框警告，尤其是對于那些原患疾病中存在心血管疾病或心力衰竭的患者[21-23]。本研究結(jié)果顯示，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭發(fā)生例數(shù)較多。DPP-4抑制劑與類天皰瘡之間的關(guān)聯(lián)性已得到越來越多研究的認(rèn)可[24]，2019年新西蘭藥品和醫(yī)療器械安全管理局發(fā)布信息，警告列汀類抗糖尿病藥物引起的大皰性類天皰瘡風(fēng)險[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，5種DPP-4抑制劑均存在發(fā)生類天皰瘡的風(fēng)險，尤以維格列汀和阿格列汀的風(fēng)險信號較強，這提示患者在使用DPP-4抑制劑時，如皮膚出現(xiàn)緊張性水皰或大皰，同時伴有不同程度的瘙癢癥狀時，應(yīng)警惕類天皰瘡的發(fā)生。

綜上所述，5種DPP-4抑制劑AE累及系統(tǒng)/器官具有一定的差異性，且共有PT的AE信號在不同DPP-4抑制劑中的關(guān)聯(lián)度也有所不同，西格列汀和利格列汀均以血糖升高為主，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭為主，維格列汀和阿格列汀分別以類天皰瘡和嘔吐為主。臨床在使用DPP-4抑制劑時，應(yīng)監(jiān)測患者的血糖水平和其他血液生化指標(biāo)，關(guān)注皮膚、胰腺以及腎功能，若發(fā)生相關(guān)AE，應(yīng)及時采取干預(yù)措施，以保障患者的用藥安全。本研究的局限性：（1）FAERS數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫，呈報人員復(fù)雜，上報的信息存在缺失、重復(fù)以及錯誤等問題；（2）上報國家中來自中國的不良反應(yīng)報告較少，由于種族差異，本研究所得結(jié)果是否適用于我國人群需進(jìn)一步驗證；（3）雖然使用ROR法可以減少一定的偏倚，但也存在假陽性或部分信號遺漏的可能；（4）本研究所得風(fēng)險信號，僅表示這些信號與目標(biāo)藥物存在關(guān)聯(lián)性，而非必然具有臨床意義。