國(guó)內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄與WHO抗菌藥物AWaRe分級(jí)目錄的對(duì)比分析Δ

楊瑤瑤，凌可欣，張 翕，杜可欣，張琬朦，胡 琳，鄭 波，管曉東，海沙爾江·吾守爾，，史錄文，（.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 009；.北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所，北京 009；.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心，北京 009）

細(xì)菌耐藥是全球最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。據(jù)估計(jì)，在歐盟及歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)，每年有超過(guò)67萬(wàn)例患者所患疾病為由細(xì)菌耐藥引起的感染，其中有3.3萬(wàn)人因此而死亡[1]。合理使用抗菌藥物是遏制細(xì)菌耐藥的重要措施?？咕幬飳?dǎo)向計(jì)劃是促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理使用的基本策略[2]，其中一個(gè)核心策略是抗菌藥物分級(jí)管理[3]。為進(jìn)一步加強(qiáng)全球抗菌藥物管理，WHO在2017年提出了抗菌藥物“AWaRe分級(jí)”的概念，將抗菌藥物分為可用（access）、慎用（watch）和備用（reserve）3個(gè)級(jí)別，并對(duì)《WHO基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單（第20版）》中的30多種抗菌藥物進(jìn)行了分級(jí)[4]，目的在于更好地加強(qiáng)全球和各國(guó)家（地區(qū)）的抗菌藥物管理，遏制或降低細(xì)菌耐藥性發(fā)展。2019年，WHO抗菌藥物AWaRe分級(jí)目錄（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“AWaRe分級(jí)目錄”）納入的抗菌藥物擴(kuò)大到180種，基本覆蓋了目前臨床上常用的抗菌藥物以及頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦等新近上市的抗菌藥物，此外還列出了103種不推薦使用的固定劑量復(fù)方抗菌藥物[2，5—6]。基于AWaRe分級(jí)，WHO提出了一個(gè)全球目標(biāo)，即到2023年，各地可用級(jí)抗菌藥物使用占比至少應(yīng)達(dá)到60%[7]。2021年，AWaRe分級(jí)目錄再次更新（下文均指2021年AWaRe分級(jí)目錄），共納入了258種抗菌藥物[8]。目前，孟加拉國(guó)、德國(guó)、馬爾代夫、瑞士、英國(guó)和坦桑尼亞聯(lián)合共和國(guó)等國(guó)家已采用AWaRe分級(jí)作為抗菌藥物管理工具[9]。

我國(guó)是抗菌藥物使用大國(guó)且細(xì)菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻。近20年來(lái)，我國(guó)衛(wèi)生管理部門(mén)相繼出臺(tái)了多項(xiàng)政策以加強(qiáng)抗菌藥物管理，并借鑒國(guó)際上的成功經(jīng)驗(yàn)，將抗菌藥物分級(jí)管理作為一項(xiàng)核心戰(zhàn)略[10]。2004年，原衛(wèi)生部頒布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[11]，首次要求全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)將抗菌藥物按照非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)和特殊使用級(jí)的分級(jí)方式進(jìn)行管理，并在2015年對(duì)該指導(dǎo)原則進(jìn)行了修訂[12]。2012年，原衛(wèi)生部發(fā)布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[13]，明確提出抗菌藥物臨床應(yīng)用實(shí)行分級(jí)管理。此外，由于不同地區(qū)細(xì)菌耐藥性、醫(yī)療保障水平和用藥習(xí)慣等存在一定差異，我國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄由各省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)制定[14]。然而，本課題組前期研究表明，中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用AWaRe分級(jí)目錄可用級(jí)抗菌藥物的比例僅為19.4%[15]，與WHO全球目標(biāo)存在很大差距，推測(cè)可能與國(guó)內(nèi)分級(jí)管理目錄和AWaRe分級(jí)目錄不同有關(guān)。為此，本研究對(duì)國(guó)內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄與AWaRe分級(jí)目錄進(jìn)行對(duì)比分析，以期為我國(guó)動(dòng)態(tài)調(diào)整抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄、促進(jìn)抗菌藥物合理使用提供參考和建議。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索各省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)官方網(wǎng)站、中國(guó)知網(wǎng)以及公共搜索引擎等，收集我國(guó)各省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)自2012年5月至2021年12月發(fā)布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》（以各省份發(fā)布的正式文件為準(zhǔn)；本研究未檢索到西藏自治區(qū)和港、澳、臺(tái)地區(qū)發(fā)布的相關(guān)文件，最終納入了30個(gè)省份的正式文件）。AWaRe分級(jí)目錄來(lái)自WHO官網(wǎng)[16]。

1.2 研究概念界定

本研究匯總我國(guó)各省份最新版《抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》得到“國(guó)家版抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)家版目錄”）。由于某些抗菌藥物在不同省級(jí)目錄中被劃分為不同級(jí)別，本研究分別統(tǒng)計(jì)了每種抗菌藥物在各級(jí)別下對(duì)應(yīng)的省份數(shù)，定義省份數(shù)最大的級(jí)別為該抗菌藥物在國(guó)家版目錄中的級(jí)別；若各級(jí)別下對(duì)應(yīng)的省份數(shù)相同，則定義管理級(jí)別最高的級(jí)別為該抗菌藥物在國(guó)家版目錄中的級(jí)別。例如：萘夫西林，非限制使用級(jí)省份數(shù)為2，限制使用級(jí)省份數(shù)為7，特殊使用級(jí)省份數(shù)為4，故萘夫西林在國(guó)家版目錄中被定義為限制使用級(jí)；螺旋霉素，非限制使用級(jí)省份數(shù)為1，限制使用級(jí)省份數(shù)為1，特殊使用級(jí)省份數(shù)為0，故螺旋霉素在國(guó)家版目錄中被定義為限制使用級(jí)。

1.3 分析方法

本研究依據(jù)藥品解剖學(xué)-治療學(xué)-化學(xué)分類(lèi)法（anatomical-therapeutic-chemical，ATC），對(duì)國(guó)家版目錄和AWaRe分級(jí)目錄中不同級(jí)別抗菌藥物的品種數(shù)和兩目錄之間的差異進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。由于某些抗菌藥物在國(guó)家版目錄和（或）AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)因給藥途徑不同，在下文統(tǒng)計(jì)分析中將被重復(fù)計(jì)數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩目錄的分級(jí)原則

我國(guó)各省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄按照安全性、有效性、細(xì)菌耐藥情況和價(jià)格因素等分級(jí)管理原則，將抗菌藥物分為非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)和特殊使用級(jí)。AWaRe分級(jí)目錄則重點(diǎn)關(guān)注細(xì)菌耐藥情況，同時(shí)考慮有效性和可及性，將抗菌藥物分為可用級(jí)、慎用級(jí)和備用級(jí)。兩目錄的具體分級(jí)原則見(jiàn)表1。

表1 國(guó)家版目錄和AWaRe分級(jí)目錄的分級(jí)原則

2.2 兩目錄的抗菌藥物制劑數(shù)及類(lèi)別

國(guó)家版目錄列入了262種抗菌藥物制劑，其中非限制、限制和特殊使用級(jí)的抗菌藥物制劑分別為84、83和95種，占比分別為32.1%、31.7%和36.3%。AWaRe分級(jí)目錄列入了258種抗菌藥物制劑，其中可用、慎用和備用級(jí)的抗菌藥物制劑分別為87、142和29種，占比分別為33.7%、55.0%和11.2%。

國(guó)家版目錄與AWaRe分級(jí)目錄共同收錄的抗菌藥物制劑有182種，國(guó)家版目錄收錄而AWaRe分級(jí)目錄未收錄的抗菌藥物制劑有91種，AWaRe分級(jí)目錄收錄而國(guó)家版目錄未收錄的抗菌藥物制劑有93種，詳見(jiàn)表2。

表2 國(guó)家版目錄和AWaRe分級(jí)目錄收錄的抗菌藥物制劑數(shù)及類(lèi)別

2.3 兩目錄各級(jí)別抗菌藥物制劑數(shù)比較

在國(guó)家版目錄的262種抗菌藥物制劑中，有90種抗菌藥物制劑為非限制使用級(jí)，其中36種在AWaRe分級(jí)目錄中為可用級(jí)，30種為慎用級(jí)，1種為備用級(jí)；85種抗菌藥物制劑為限制使用級(jí)，其中7種在AWaRe分級(jí)目錄中為可用級(jí)，46種為慎用級(jí)，3種為備用級(jí)；98種抗菌藥物制劑為特殊使用級(jí)，其中9種在AWaRe分級(jí)目錄中為可用級(jí)，35種為慎用級(jí)，15種為備用級(jí)。此外，這些抗菌藥物制劑中，有20種是WHO不推薦使用的，有71種是AWaRe分級(jí)目錄未收錄的，二者共占總數(shù)的34.7%（表3）。

表3 國(guó)家版目錄和AWaRe分級(jí)目錄各級(jí)別抗菌藥物制劑數(shù)比較

2.4 國(guó)家版目錄各級(jí)別抗菌藥物在AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)情況

2.4.1 非限制使用級(jí)抗菌藥物 在國(guó)家版目錄的90種非限制使用級(jí)抗菌藥物制劑中，30種慎用級(jí)抗菌藥物制劑主要涉及四環(huán)素類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)及青霉素類(lèi)、其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)等；僅磷霉素（注射）為備用級(jí)；頭孢氨芐甲氧芐啶和聯(lián)磺甲氧芐啶是WHO不推薦使用的（表4）。

表4 非限制使用級(jí)抗菌藥物在AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)情況

2.4.2 限制使用級(jí)抗菌藥物 在國(guó)家版目錄的85種限制使用級(jí)抗菌藥物制劑中，氯霉素、氟氯西林、萘夫西林等7種藥物為可用級(jí)；米諾環(huán)素（注射）、法羅培南（口服）和黏菌素（口服）為備用級(jí)；美洛西林舒巴坦、阿莫西林舒巴坦、哌拉西林舒巴坦等8種復(fù)方抗菌藥物是WHO不推薦使用的（表5）。

表5 限制使用級(jí)抗菌藥物在AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)情況

2.4.3 特殊使用級(jí)抗菌藥物 在國(guó)家版目錄的98種特殊使用級(jí)抗菌藥物制劑中，甲砜霉素、巴氨西林、雙氯西林等9種藥物為可用級(jí)；頭孢替坦、氯碳頭孢、頭孢拉宗等35種藥物為慎用級(jí)；頭孢羥氨芐甲氧芐啶、頭孢呋辛舒巴坦、氨芐西林氯唑西林等10種復(fù)方抗菌藥物是WHO不推薦使用的（表6）。

表6 特殊使用級(jí)抗菌藥物在AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)情況

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，雖然國(guó)內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄和AWaRe分級(jí)目錄都將抗菌藥物劃分為3個(gè)級(jí)別，但是兩目錄中各級(jí)別并非一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。兩目錄都是為了促進(jìn)抗菌藥物合理使用而制定的，但其分級(jí)原則并不一致。AWaRe分級(jí)作為各地區(qū)、國(guó)家和全球應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥挑戰(zhàn)的管理工具，重點(diǎn)關(guān)注了細(xì)菌耐藥情況[2，19]，同時(shí)考慮了納入藥物的有效性和可及性[20]。中國(guó)抗菌藥物分級(jí)是在加強(qiáng)國(guó)內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的迫切需求下提出的，綜合考慮了安全性、有效性、細(xì)菌耐藥情況和價(jià)格因素等4個(gè)方面[12]。

3.1 兩目錄的差異可能是我國(guó)抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)與全球目標(biāo)之間存在差距的原因之一

本課題組的前期研究表明，2018年我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可用級(jí)抗菌藥物使用占比為19.4%；慎用級(jí)抗菌藥物使用占比為71.6%，占比最大[15]。其他國(guó)內(nèi)外研究也指出，中國(guó)可用級(jí)抗菌藥物使用占比較低，而慎用級(jí)抗菌藥物占比很高，與WHO提出的“各國(guó)到2023年可用級(jí)抗菌藥物使用占比不得低于60%”的全球目標(biāo)存在很大差距[21—26]。本研究結(jié)果表明，不同的分級(jí)原則導(dǎo)致同一抗菌藥物在兩目錄中被劃分為不同的管理級(jí)別，這種差異可能是我國(guó)抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)與WHO全球目標(biāo)之間存在差距的原因之一。一方面，這可能是由于我國(guó)使用量較大的抗菌藥物在國(guó)家版目錄中被劃分為非限制使用級(jí)，而在AWaRe分級(jí)目錄中為慎用級(jí)。例如，左氧氟沙星、克拉霉素、阿奇霉素（口服）和頭孢呋辛在國(guó)家版目錄中為非限制使用級(jí)，但在AWaRe分級(jí)目錄中為慎用級(jí)，且這4種抗菌藥物使用量在2015年三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)均排在前10名，其中左氧氟沙星使用量排名第2[27]。雖然不能斷定這些抗菌藥物的使用情況是分級(jí)管理導(dǎo)致的結(jié)果，但是可以推測(cè)，抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)與分級(jí)體系之間可能存在相關(guān)性。另一方面，我國(guó)大量使用WHO不推薦的固定劑量復(fù)方抗菌藥物，這可能是導(dǎo)致我國(guó)抗菌藥物使用情況與全球目標(biāo)存在差距的又一原因。由表3可知，國(guó)家版目錄收錄的20種抗菌藥物為WHO不推薦使用的，其中在國(guó)家版目錄為限制使用級(jí)的復(fù)方抗菌藥物哌拉西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦和頭孢哌酮他唑巴坦是我國(guó)臨床上常用的抗菌藥物，均在2015年三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物使用中占有很大比例，使用量分別排名第18、19、24[27]。但這些復(fù)方抗菌藥物的組方依據(jù)缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，其在臨床的使用未獲得國(guó)際上高質(zhì)量相關(guān)臨床指南的推薦，WHO也明確說(shuō)明不予推薦[2，6]。有研究認(rèn)為，一些制藥企業(yè)將β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑任意組合起來(lái)是不合理的，缺乏科學(xué)依據(jù)，這些不合理的復(fù)方抗菌藥物的濫用可能會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者健康并導(dǎo)致耐藥問(wèn)題大規(guī)模發(fā)生[28]。因此，建議我國(guó)各省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)應(yīng)對(duì)《抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》進(jìn)行基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的更新，以避免收錄不合理的復(fù)方抗菌藥物。此外，盡管目前鼓勵(lì)新型抗菌藥物研發(fā)，但是有關(guān)部門(mén)在審評(píng)審批復(fù)方抗菌藥物時(shí)仍應(yīng)更謹(jǐn)慎地關(guān)注其獲益證據(jù)。

盡管WHO基于AWaRe分級(jí)提出的全球目標(biāo)是衡量各國(guó)遏制細(xì)菌耐藥進(jìn)展的一個(gè)重要指標(biāo)，但是由于各國(guó)收入水平、醫(yī)療資源分配、細(xì)菌耐藥情況、經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇和抗菌藥物可及性等具體情況均有所不同，因此在分析抗菌藥物使用指標(biāo)完成度時(shí)應(yīng)將這些因素考慮在內(nèi)。一項(xiàng)基于AWaRe分級(jí)評(píng)價(jià)69個(gè)國(guó)家抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)的研究表明，各國(guó)的抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)顯示出相當(dāng)大的差異——可用級(jí)抗菌藥物使用占比在中西亞地區(qū)為28.4%，在大洋洲為57.7%[26]。因此，在借鑒AWaRe分級(jí)目錄時(shí)，我國(guó)衛(wèi)生管理部門(mén)應(yīng)綜合考慮本國(guó)抗菌藥物使用及耐藥情況等因素，對(duì)AWaRe分級(jí)目錄中的抗菌藥物品種及分級(jí)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，以更好將其應(yīng)用于我國(guó)抗菌藥物管理體系[29]。

3.2 兩目錄之間存在差異的原因

細(xì)菌流行分布及耐藥情況可能是導(dǎo)致國(guó)家版目錄與AWaRe分級(jí)目錄之間存在差異的原因之一。相比于AWaRe分級(jí)目錄，美羅培南和亞胺培南西司他丁等碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物在我國(guó)的管理更為嚴(yán)格，可能是因?yàn)槲覈?guó)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的臨床使用量和強(qiáng)度逐年增加，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的耐藥率也呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)[30]。此外，萬(wàn)古霉素在我國(guó)的管理也更加嚴(yán)格，可能是因?yàn)槿f(wàn)古霉素是《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)》推薦的治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的常用藥物[31]。相較于歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)MRSA平均分離率從2016年的19.3%降至2020年的16.7%[32]，中國(guó)MRSA分離率較高——2020年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)MRSA全國(guó)平均分離率為29.4%[30]。為此，我國(guó)將萬(wàn)古霉素列為特殊使用級(jí)進(jìn)行管理，要求醫(yī)師在臨床使用時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，藥師要嚴(yán)格審核處方，從而保護(hù)好這一有效的“老藥”，使之對(duì)臨床抗菌治療的貢獻(xiàn)更加持久、長(zhǎng)遠(yuǎn)。這些差異提示，未來(lái)需要進(jìn)行更深入的研究，以進(jìn)一步細(xì)化抗菌藥物分級(jí)管理措施，重點(diǎn)考量細(xì)菌流行分布及耐藥情況。

3.3 各省份制定分級(jí)管理目錄時(shí)應(yīng)注意抗菌藥物藥品名稱(chēng)的統(tǒng)一性和規(guī)范性

本研究在匯總各省級(jí)目錄時(shí)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)各省份對(duì)于抗菌藥物藥品名稱(chēng)的使用也缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性：一是同一抗菌藥物在各省級(jí)分級(jí)管理目錄中的藥品名稱(chēng)不一，如青霉素和青霉素V、黏菌素和多黏菌素E、頭孢哌酮三唑巴坦和頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢曲松三唑巴坦和頭孢曲松他唑巴坦、呋布西林和呋芐西林；二是同一省份的分級(jí)管理目錄中存在同一抗菌藥物不同藥品名稱(chēng)的情況，如黏菌素和多黏菌素E、丁胺卡那和阿米卡星。這提示我國(guó)衛(wèi)生管理部門(mén)應(yīng)與藥品監(jiān)管部門(mén)加強(qiáng)合作，規(guī)范抗菌藥物的藥品名稱(chēng)使用，全國(guó)各省份應(yīng)使用統(tǒng)一的藥品通用名，方便分級(jí)管理目錄的制定與管理。

3.4 本研究的局限性

因目錄本身的問(wèn)題，本研究的統(tǒng)計(jì)過(guò)程可能存在一定偏差，例如：螺旋霉素甲硝唑在AWaRe分級(jí)目錄中為慎用級(jí)，同時(shí)是WHO不推薦使用的固定劑量復(fù)方抗菌藥物，可能會(huì)導(dǎo)致本研究在統(tǒng)計(jì)AWaRe分級(jí)目錄中各級(jí)抗菌藥物制劑占比時(shí)出現(xiàn)偏差；有些抗菌藥物沒(méi)有ATC編碼，故無(wú)法將其歸入藥理學(xué)和化學(xué)分類(lèi)。此外，本研究中抗菌藥物在國(guó)家版目錄中的級(jí)別是本課題組自行定義的，僅能代表我國(guó)大多數(shù)省份的情況，并非全部省份。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄與AWaRe分級(jí)目錄進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)兩種分級(jí)方法的分級(jí)原則以及部分藥品的級(jí)別制定不盡相同，這為我國(guó)在國(guó)際視角下進(jìn)一步精細(xì)化抗菌藥物管理提供了參考依據(jù)?？咕幬锱R床應(yīng)用分級(jí)管理目錄是抗菌藥物管理工作的抓手之一，未來(lái)需要開(kāi)展更多的研究為我國(guó)抗菌藥物分級(jí)管理提供更充分的證據(jù)，從而優(yōu)化抗菌藥物分級(jí)管理，更好地遏制細(xì)菌耐藥。