肝動(dòng)脈灌注化療病人發(fā)生靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

孫 瑩，黃玉桃，徐玲芬，孫云霞，曹 娟

肝癌作為全球第六大最常見(jiàn)癌癥，是癌癥相關(guān)死亡常見(jiàn)原因[1]。早期肝癌病人主要的治療手段是肝切除術(shù)[2]，然而因發(fā)病隱匿，70%～80%的肝癌病人處于晚期，多采用非手術(shù)治療。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，介入治療逐漸在臨床廣泛應(yīng)用，肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)作為介入治療的一種方式，已用于治療中晚期肝癌或發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的癌癥病人。有文獻(xiàn)報(bào)道下肢靜脈血栓栓塞(DVT)多發(fā)生于左下肢，而介入治療的DVT部位多在右下肢[3]。HIAC與經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)相似，研究表明，TACE后并發(fā)DVT的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)5%～20%[4]。同時(shí)肝癌病人本身存在血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)[5]。查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，較少發(fā)現(xiàn)關(guān)于肝動(dòng)脈灌注化療病人發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE)的危險(xiǎn)因素的研究。本文就HAIC、VTE的相關(guān)概念及HAIC病人發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素、預(yù)防措施進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)護(hù)工作者對(duì)預(yù)防HAIC病人發(fā)生VTE提供參考依據(jù)。

1 相關(guān)概念

1.1 HAIC 經(jīng)皮股動(dòng)脈插管后將導(dǎo)管置于肝動(dòng)脈，進(jìn)行肝臟的導(dǎo)向治療，可將高劑量的化療藥物直接輸送肝臟。肝臟雙重血供的原因可將高劑量的化療藥物優(yōu)先輸送到肝動(dòng)脈。與全身化療相比，HAIC可將化療藥物直接注入，顯著提高了腫瘤組織中的藥物濃度，降低全身毒副作用。目前，HAIC在提高肝癌病人總體生存率方面獲得大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[6]。

1.2 VTE VTE是指血液黏度升高、血液流變學(xué)改變以及凝血系統(tǒng)異常激活時(shí)，靜脈血管完全或不完全堵塞的病理狀態(tài)。包括下肢深靜脈血栓形成(deep-vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)[7]，是僅次于心肌梗死和腦卒中的第三大最常見(jiàn)的心血管疾病[8]。靜脈血流滯緩、血液高凝狀態(tài)、靜脈壁的損傷是VTE形成的主要原因。

2 HAIC病人發(fā)生VTE危險(xiǎn)因素

2.1 疾病本身 HIAC主要用于治療肝癌[9]以及發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的癌癥，如結(jié)直腸癌[10]、胰腺癌[11]等。盡管癌癥治療取得了重大進(jìn)展，但近年來(lái)VTE的風(fēng)險(xiǎn)仍有所增加。VTE是癌癥病人的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是該人群死亡的主要原因[12]。多項(xiàng)研究表明，癌癥病人發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是非癌癥病人的4～7倍[13-14]。Imberti等[15]發(fā)現(xiàn)，癌癥病人雙側(cè)DVT發(fā)生率明顯高于非癌癥病人，可能與組織因子的過(guò)度表達(dá)、癌前凝血蛋白引起的血小板活化增加以及細(xì)胞因子的過(guò)度分泌，導(dǎo)致癌癥病人血液處于高凝狀態(tài)有關(guān)[16]。此外，腫瘤分級(jí)和分期與VTE發(fā)生也存在著相關(guān)性[17]，隨著腫瘤分期的進(jìn)展VTE的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，且晚期轉(zhuǎn)移性癌癥與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。與局限性腫瘤相比，晚期轉(zhuǎn)移性癌癥與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Blom等[13]一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究結(jié)果表明，在癌癥確診后的最初幾個(gè)月或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，病人發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。而肝臟受雙重血供的影響是大多數(shù)腫瘤(尤其是胃腸道腫瘤)常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[14]。肝癌本身存在血栓發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)研究表明肝癌住院病人VTE的發(fā)生率為2.8%，VTE在診斷為肝癌的1年內(nèi)其發(fā)病率為1.7%[5]。肝癌病人最常見(jiàn)的血栓形成部位是門(mén)靜脈，研究表明門(mén)靜脈血栓與全身VTE的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率為20%～40%[18]。因此，針對(duì)肝癌病人應(yīng)做好VTE的早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防。

2.2 化療方案 目前，HAIC的化療藥物尚無(wú)明確最佳的化療方案。國(guó)外大多數(shù)指南推薦的一線治療藥物是索拉非尼[19]，日本、韓國(guó)將順鉑作為基礎(chǔ)的化療藥物[20]或者聯(lián)合使用氟尿嘧啶(5-Fu)[21]。國(guó)內(nèi)主要使用以?shī)W沙利鉑為主的化療方案[22]。相關(guān)研究表明，與未患癌癥的病人相比，化療藥物因直接損害血管內(nèi)皮，使癌癥病人VTE風(fēng)險(xiǎn)增加2～6倍[23]，其中順鉑、氟尿嘧啶與VTE發(fā)生呈正相關(guān)。Mandal等[24]認(rèn)為應(yīng)用相同的化療藥物，但化療的時(shí)間安排不同(如大劑量間歇性使用與低劑量節(jié)律性化療)，也會(huì)有不同的VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.1 鉑類(lèi)藥物 鉑類(lèi)藥物是一類(lèi)細(xì)胞毒性藥物，已被證明可有效治療多種實(shí)體瘤，如睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌和前列腺癌等[25]。目前，鉑類(lèi)藥物誘導(dǎo)血栓的作用機(jī)制尚不清楚，存在著各種假說(shuō)，包括血管內(nèi)皮直接損傷、促凝活性增加、抗凝合成減少、血小板活化和聚集以及血管炎癥[26-28]。一項(xiàng)大型回顧性研究顯示，在所有接受順鉑治療的病人中，VTE發(fā)生率為16.6%[29]。Zahir等[30]根據(jù)是否接受順鉑治療將病人分為暴露組和非暴露組，對(duì)病人在整個(gè)治療期間和治療后的1個(gè)月進(jìn)行的VTE跟蹤監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受順鉑治療的病人，其VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是非順鉑治療病人的2.8 倍。這與Moik等[31]研究結(jié)果相似。而奧沙利鉑作為第三代鉑類(lèi)化療藥,其細(xì)胞毒性可抑制血管內(nèi)皮組織細(xì)胞的脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RAN)合成,刺激損傷血管內(nèi)皮,從而導(dǎo)致靜脈血栓發(fā)生[32]。

2.2.2 嘧啶拮抗劑 嘧啶拮抗劑是一類(lèi)抗代謝化療藥物，可用于治療各類(lèi)的惡性腫瘤。研究報(bào)道5-Fu與VTE的發(fā)生有一定的相關(guān)性，Otten等[33]表明接受5-Fu治療的病人VTE的發(fā)生率為15%。Peng等[34]認(rèn)為，5-Fu在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)對(duì)正常的細(xì)胞和組織，尤其是代謝活躍的血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一定的損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade 小體釋放出血管性假性血友病因子(von willebrand factor antigen,vWF)，vWF 會(huì)介導(dǎo)血小板聚集于損傷的血管內(nèi)皮下而形成血栓?；熕幬锍苯訐p害血管內(nèi)皮外，也可引起病人胃腸道反應(yīng)，病人進(jìn)食減少，抑制抗凝血因子，血液瘀滯，血流減慢，增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)。2021年HAIC專(zhuān)家共識(shí)[35]建議病人在化療期間多飲水(每天>2 000 mL)，以促進(jìn)化療藥物排泄，減少化療藥物的毒性。

2.3 股動(dòng)脈置管 DVT和PE是診斷性經(jīng)股動(dòng)脈插管后的潛在并發(fā)癥。有報(bào)道在診斷性血管造影期間股動(dòng)脈穿刺相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率為0.44%～1.80%，在介入治療期間高達(dá)4%[36]。但多數(shù)血栓在臨床上并不明顯，其真實(shí)發(fā)生率可能會(huì)被低估。HIAC從右股動(dòng)脈穿刺行動(dòng)脈造影檢查，根據(jù)腫瘤的動(dòng)脈供血情況，選擇性地將導(dǎo)管置入腫瘤供血?jiǎng)用}。為達(dá)到最佳的治療效果，臨床大多在化療時(shí)采用重新插管的方式[35]，但反復(fù)對(duì)血管進(jìn)行穿刺會(huì)造成血管內(nèi)皮的損傷。譚春燕[37]指出血栓與動(dòng)脈置管時(shí)間成正比，導(dǎo)管留置時(shí)間越長(zhǎng)，其血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越高。化療期間化療藥物持續(xù)灌注，導(dǎo)管長(zhǎng)期留置在體內(nèi)(≥48 h)，血小板會(huì)在導(dǎo)管表面形成血凝塊，導(dǎo)致血栓形成。此外，腹股溝機(jī)械壓迫時(shí)間也是發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素[38]。動(dòng)脈壓迫時(shí)間不足會(huì)造成假性動(dòng)脈瘤(FAP)，Papadakis等[39]認(rèn)為 FAP會(huì)壓迫股靜脈造成周?chē)M織缺血，導(dǎo)致靜脈血栓形成，目前FAP與DVT形成的機(jī)制尚不清楚。

2.4 臥床與肢體制動(dòng) DVT是臥床病人的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。病人臥床后肢體持續(xù)不動(dòng)會(huì)導(dǎo)致代謝活動(dòng)和血液循環(huán)減少，靜脈血液回流緩慢。Wang等[40]調(diào)查顯示病人臥床時(shí)間≥72 h，靜脈血栓發(fā)生率為13.6%。HAIC期間留置動(dòng)脈導(dǎo)管側(cè)的肢體制動(dòng)不能彎曲活動(dòng)，病人的血流減緩，影響深靜脈的血液循環(huán)。此外，在化療結(jié)束拔除動(dòng)脈留置導(dǎo)管后，為防止出血和血腫，仍需局部壓迫止血15 min，沙袋壓迫穿刺部位6 h，臥床休息24 h[41]。HAIC的病人在治療期間臥床時(shí)間長(zhǎng)，肢體活動(dòng)受限，血流緩慢，容易發(fā)生VTE。

3 預(yù)防HAIC病人VTE的干預(yù)措施

3.1 做好HAIC病人VTE的早期評(píng)估和抗凝治療 2007年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)指南[42]提出，只要沒(méi)有出血癥狀或者其他抗凝禁忌，所有住院的惡性腫瘤病人均需行預(yù)防VTE的抗凝治療。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)[43]也建議對(duì)接受手術(shù)和介入治療的病人進(jìn)行圍術(shù)期VTE預(yù)防。此外，各類(lèi)指南均提到實(shí)施抗凝治療前應(yīng)先對(duì)病人進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。臨床上廣泛使用的Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，已證實(shí)對(duì)住院病人(骨科、癌癥和創(chuàng)傷等)VTE的評(píng)估具有一定的可操作性和有效性[44]。但對(duì)于門(mén)診化療的病人國(guó)外多采用Khorana評(píng)分模型。一項(xiàng)Meta分析表明Khorana評(píng)分可有效地評(píng)估在化療期間(3～6個(gè)月)癌癥病人VTE的風(fēng)險(xiǎn)[45]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)于HAIC的病人的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究較少發(fā)現(xiàn)。

3.2 HAIC期間注意體位的改變和減少病人的臥床時(shí)間 HAIC期間病人的主要不適是為預(yù)防出血和血腫而限制體位，臥床時(shí)間延長(zhǎng)。經(jīng)股動(dòng)脈介入治療術(shù)后制動(dòng)時(shí)間越長(zhǎng)，可能會(huì)增加病人腰背痛和下肢深靜脈血栓，而制動(dòng)時(shí)間太短，穿刺部位出血、血腫的風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)增加。研究表明，早期下床活動(dòng)是住院病人預(yù)防VTE的主要措施。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道早期下床活動(dòng)是安全、可行的[43]。Tonetti等[46]將介入治療后制動(dòng)時(shí)間縮短至2～4 h，臥床時(shí)間縮短到2～6 h并未發(fā)現(xiàn)出血現(xiàn)象。Niknam等[47]將72例經(jīng)股動(dòng)脈血管造影者，隨機(jī)分為干預(yù)組或?qū)φ战M。干預(yù)組病人在術(shù)后第2小時(shí)、第4小時(shí)后取半臥位，干預(yù)過(guò)程中將床角逐漸增大至45°，而對(duì)照組則保持制動(dòng)6 h，結(jié)果表明改變病人的體位不會(huì)增加血管并發(fā)癥(血腫、出血)的風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)降低病人腰背痛，提高病人的舒適度，說(shuō)明改變病人的體位是一種有效且安全的方法。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)介入術(shù)后的壓迫時(shí)間、下床活動(dòng)時(shí)間無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)以2018年《腦血管造影術(shù)操作規(guī)程中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[48]的意見(jiàn)為指導(dǎo)：拔鞘后手工按壓10～20 min，沙袋壓迫6～8 h,下肢制動(dòng)24 h后下床活動(dòng)。但徐田明等[49]研究表明，下肢制動(dòng)4 h，術(shù)后6 h下床安全可行。有學(xué)者將78例TACE的病人隨機(jī)分配到對(duì)照組和干預(yù)組。對(duì)照組行常規(guī)護(hù)理，而干預(yù)組在TACE后的第2小時(shí)和第4小時(shí)內(nèi)改變體位，表明術(shù)后改變病人床上體位可減輕腰痛，提高病人滿意度，且不會(huì)增加出血和血腫并發(fā)癥。建議臨床上可在TACE術(shù)后2 h為病人改變體位[50]。

4 小結(jié)

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于HAIC病人發(fā)生VTE的研究較少。本綜述對(duì)HAIC病人發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素、干預(yù)措施進(jìn)行總結(jié)，未來(lái)可通過(guò)病例數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)警系統(tǒng)模型或通過(guò)循證構(gòu)建HAIC病人預(yù)防VTE的護(hù)理干預(yù)策略。