心房顫動(dòng)的機(jī)制與代謝組學(xué)研究

史寶燕孫洪勝李 玥李 彥張學(xué)順?

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,濟(jì)南 250300;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,濟(jì)南 250014)

心律失常是常見和多發(fā)的心血管疾病,可認(rèn)為是心臟異常最初的表現(xiàn)。 心律失常是左室收縮功能障礙的重要病因,可誘發(fā)心肌病[1-2]。 目前對(duì)于心律失常的治療主要有藥物和導(dǎo)管消融兩種方式。近十年來,抗心律失常藥物發(fā)展緩慢,部分藥物有致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[3],故使用上存在局限性。 導(dǎo)管消融術(shù)在維持竇性心律方面有效,但其成本高、有創(chuàng),存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[4]。

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上常見的心律失常之一。 心房顫動(dòng)的發(fā)生率和死亡率都很高,給患者、社會(huì)健康和健康經(jīng)濟(jì)帶來了重大負(fù)擔(dān)[5]。 然而目前應(yīng)對(duì)房顫進(jìn)展的理想預(yù)防和治療策略仍然很少,對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。 代謝組學(xué)的應(yīng)用有助于發(fā)現(xiàn)參與疾病發(fā)展的新的代謝途徑[6]。 探究與房顫預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物,對(duì)闡明其發(fā)病機(jī)制,早期干預(yù)治療,改善預(yù)后等方面有重大意義[7]。

1 心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制

房顫的發(fā)生往往不是由單一機(jī)制導(dǎo)致的,隨著對(duì)觸發(fā)、折返、局灶性異位活動(dòng)、電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)等機(jī)制的研究,普遍認(rèn)為房顫是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果[8]。 此外,氧化應(yīng)激、遺傳學(xué)、炎癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)等作用機(jī)制目前也備受關(guān)注。

1.1 電生理機(jī)制

引起房顫的電生理機(jī)制通常分為觸發(fā)和維持機(jī)制。 觸發(fā)部位多位于肺靜脈肌袖、冠狀靜脈竇、上腔靜脈和左心房后壁等位置,以肺靜脈肌袖來源最普遍[9]。 諸多學(xué)者提出維持機(jī)制的假說包括多重小波折返、局灶激動(dòng)、轉(zhuǎn)子樣激動(dòng)學(xué)說等[10]。

1.2 病理生理學(xué)機(jī)制

1.2.1 電重構(gòu)

電重構(gòu)是房顫最常見的改變,電重構(gòu)的發(fā)生是由于L 型Ca2+電流電導(dǎo)的降低和內(nèi)向整流電流電導(dǎo)增加導(dǎo)致的[11]。 Molina 等[12]認(rèn)為房顫和鈣超載有關(guān),在各種心衰模型中,Ca2+處理異常在增加房顫易感性方面發(fā)揮著重要作用。

1.2.2 結(jié)構(gòu)重構(gòu)

結(jié)構(gòu)重構(gòu)指組織結(jié)構(gòu)的改變,包括微觀的(如纖維化)和宏觀的(如心房擴(kuò)張)[13-14],影響心房心肌細(xì)胞的收縮功能。 肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的改變是引起結(jié)構(gòu)重構(gòu)的主要原因,結(jié)構(gòu)重構(gòu)特別是纖維化在許多形式的房顫中的作用都很重要,除肌細(xì)胞外,心房肌間質(zhì)也有明顯改變,引起間質(zhì)纖維增生,最終導(dǎo)致心房擴(kuò)張。 結(jié)構(gòu)重構(gòu)比電重構(gòu)的影響更為嚴(yán)重。

1.2.3 氧化應(yīng)激

活性氧自由基正常水平可以維持機(jī)體功能,過量的活性氧自由基會(huì)導(dǎo)致炎性反應(yīng),組織損傷加重[15]。 房顫患者的心房肌組織中出現(xiàn)明顯的氧化應(yīng)激損傷,氧化應(yīng)激可能通過觸發(fā)或促進(jìn)心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu),進(jìn)而參與房顫的過程。

1.2.4 分子遺傳學(xué)

有部分房顫患者發(fā)病年紀(jì)較小,且未識(shí)別出明確病因,高度懷疑與基因有關(guān)。 Micro RNA 是進(jìn)年來研究較為深入的小分子RNA,Micro RNA 參與調(diào)控房顫中多種蛋白基因的表達(dá)[16],目前認(rèn)為其與房顫的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系,在房顫的發(fā)生及維持中具有重要的作用。

1.2.5 炎癥

房顫患者血清炎癥因子水平升高,心房肌組織存在炎癥性細(xì)胞浸潤(rùn)。 表明房顫與炎癥有一定的相關(guān)性[15,17]。 炎癥與房顫之間的關(guān)系是雙向的,房顫能引發(fā)炎癥性白內(nèi)障,而促炎癥狀態(tài)又能加速房顫發(fā)作。

1.2.6 自主神經(jīng)系統(tǒng)

自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生和發(fā)展中起到關(guān)鍵性的作用,自主神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)可能使患者更易患陣發(fā)性心律失常,如心房顫動(dòng),會(huì)導(dǎo)致過量乙酰膽堿的釋放[18]。 交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)失衡會(huì)導(dǎo)致房顫的發(fā)生,交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)同時(shí)激活是最常見的觸發(fā)因素。

2 代謝組學(xué)的應(yīng)用

2.1 代謝組學(xué)的概念

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)后新興的一門學(xué)科。 與基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相比,代謝組學(xué)具有快速、準(zhǔn)確、分辨率高、靈敏度高、樣本量小等優(yōu)點(diǎn)。 代謝組學(xué)的最終目標(biāo)是對(duì)尿液、血漿、細(xì)胞提取物等樣本類型中不同小分子種類進(jìn)行表征,應(yīng)用代謝組學(xué)數(shù)據(jù)可以更深入的探索疾病機(jī)制[19]。 代謝組學(xué)不僅可以發(fā)現(xiàn)生物體對(duì)各種內(nèi)外環(huán)境干擾的不同反應(yīng),而且可以區(qū)分同一物種不同個(gè)體間的表型差異。

2.2 代謝組學(xué)的研究技術(shù)

代謝組學(xué)使用的分析技術(shù)多種多樣,可分為兩類:核磁共振(NMR)和質(zhì)譜(MS)[20]。 使用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LCMS)、核磁共振(NMR)等平臺(tái)從生物樣品中提取代謝數(shù)據(jù),從平臺(tái)得到的一系列復(fù)雜數(shù)據(jù)中提取有用的信息進(jìn)行數(shù)值處理,將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成可供進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析的可用形式。

2.3 代謝組學(xué)的研究方法

代謝組學(xué)研究分為兩種方法,靶向代謝組學(xué)和非靶向代謝組學(xué)。 靶向代謝組學(xué)可以對(duì)特定的代謝物進(jìn)行絕對(duì)定量,非靶向代謝組學(xué)對(duì)可測(cè)量的分析物進(jìn)行綜合分析,也可以發(fā)現(xiàn)新的化合物[21-23]。代謝組學(xué)被廣泛用于研究心血管疾病的代謝譜和篩選生物標(biāo)志物[24]。

3 基于代謝組學(xué)心房顫動(dòng)生物標(biāo)志物的研究

心臟代謝紊亂是大多數(shù)心血管疾病的基礎(chǔ)。當(dāng)前,只有當(dāng)患者心律失常后,才能通過心電圖來診斷。 常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖雖然診斷房顫的特異性強(qiáng),在定性診斷上具有優(yōu)勢(shì),但在房顫的定量診斷,卻缺乏進(jìn)一步的標(biāo)準(zhǔn)。 因此,迫切需要確定有助于對(duì)房顫進(jìn)行定量診斷的生物標(biāo)志物,開發(fā)基于機(jī)制的治療方法[25]。

3.1 心臟生物標(biāo)記物

心臟生物標(biāo)記物腦鈉肽(BNP)、N 端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)和肌鈣蛋白升高[26-29],受試者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。 在預(yù)測(cè)隱源性腦卒中后房顫的發(fā)生方面,BNP 相比于NT-proBNP 具有更好的診斷準(zhǔn)確性[30]。

3.2 纖維化相關(guān)生物標(biāo)記物

纖維化相關(guān)的生物標(biāo)記物促纖維化蛋白Gal-3是一種β-半乳糖苷結(jié)合凝集素,可以預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生[31]。 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子GLD-15 是一種應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞因子,在細(xì)胞缺血或氧化應(yīng)激時(shí)被激活,可保護(hù)心肌防止發(fā)生肥大和纖維化。 陣發(fā)性房顫患者GLD-15 水平較高[32]。

3.3 自身抗體生物標(biāo)記物

自身抗體可能是一類被低估但是大有前景的候選生物標(biāo)志物,它們的檢測(cè)可以幫助識(shí)別處于疾病早期階段的患者[31]。 抗毒蕈堿2(M2)受體、抗β1 腎上腺素受體、抗熱休克蛋白65 抗體和抗熱休克蛋白70 抗體的自身抗體水平在房顫中均升高[31-32]。

3.4 炎癥生物標(biāo)記物

半乳糖凝集素-3 是一種與心房重構(gòu)相關(guān)的炎癥生物標(biāo)記物,心房高頻發(fā)作患者半乳糖凝集素-3水平顯著高于正常人,心房高頻發(fā)作與房顫的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[33]。 房顫患者血漿血管緊張素Ⅱ濃度及TGF-β1、TNF-α 水平輕度升高。

3.5 微小核糖核酸類生物標(biāo)記物

微小核糖核酸(Micro RNAs)是內(nèi)源性的、保守的、長(zhǎng)度為21~25 個(gè)核苷酸的單鏈非編碼核糖核酸[34]。 MicroRNAs 在心房組織和循環(huán)血液中表達(dá)穩(wěn)定且較容易檢測(cè),可作為診斷房顫的標(biāo)志物[35-37]。 早期檢測(cè)MicroRNA 多態(tài)性或單核苷酸多態(tài)性可以提高房顫患者的診斷和治療水平[11]。 一項(xiàng)大型研究確定了人血清環(huán)狀RNA(hsa-circRNA-025016)可作為預(yù)測(cè)術(shù)后房顫的潛在生物標(biāo)志物[38]。 Xiao 等[39]證實(shí)hsa-miR-4443 的顯著降低可作為房顫的生物標(biāo)志物。 MicroRNA-208 作為一種心肌特異性MicroRNA,被認(rèn)為與心律失常等心臟疾病相關(guān)。

3.6 氨基酸類生物標(biāo)記物

血漿氨基酸水平可以診斷或預(yù)測(cè)房顫的潛在生物標(biāo)志物,持續(xù)性心房顫動(dòng)患者循環(huán)中的4-羥基吡咯烷-2-羧基降低。 相比于無房顫患者,房顫患者D-異丙蘇氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸水平降低。 L-3-氨基異丁酸、纈氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、?；撬崴缴遊40]。

4 小結(jié)和展望

代謝組學(xué)是基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的重要補(bǔ)充。 多組學(xué)策略能夠系統(tǒng)的診斷患者血漿中的功能失調(diào)因子,揭示潛在的生物標(biāo)志物及相關(guān)的代謝途徑,為進(jìn)一步的病理研究提供幫助,有利于尋找藥物治療新靶點(diǎn)[41]。 隨著代謝組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,各種代謝產(chǎn)物在不同疾病狀態(tài)下的變化以及可能影響它們的代謝途徑可以被高靈敏度、高選擇性地檢測(cè)出來,進(jìn)而全面的分析生物系統(tǒng)內(nèi)源性代謝物譜的動(dòng)態(tài)變化,確定內(nèi)源性機(jī)制[42]。 代謝組學(xué)技術(shù)也正應(yīng)用于多組分藥物的藥效研究,不足之處是對(duì)于外源性藥物如何影響機(jī)體的研究還不夠深入。 代謝組學(xué)技術(shù)在檢測(cè)藥物療效和探索藥物不良反應(yīng)相關(guān)的代謝途徑等方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用[43]。 目前,代謝組學(xué)在房顫的診斷生物標(biāo)志物和代謝途徑方面的應(yīng)用已日趨廣泛。 盡管現(xiàn)在代謝組學(xué)技術(shù)仍處于成長(zhǎng)階段,也面臨著困難挑戰(zhàn),相信隨著代謝組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,深層次的探索房顫的發(fā)病機(jī)制,實(shí)現(xiàn)早期診斷和治療,使人們的健康安全得到科學(xué)合理地保障。