闌尾切除與罹患消化系統(tǒng)疾病風(fēng)險的研究進展

耿燕杰，李 衛(wèi)(綜述)，蘭天昊，王桂琦(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院胃腸外科，河北省大腸癌精準診斷與治療重點實驗室，河北 石家莊 050031)

闌尾外形似蚯蚓，內(nèi)部有神經(jīng)、血管、淋巴管，它的組織結(jié)構(gòu)從內(nèi)向外可以分為四層，分別是黏膜層、黏膜下層、肌層和漿膜層，其中，闌尾的黏膜層和黏膜下層包含有豐富的淋巴組織，并參與淋巴細胞的生成和成熟[1]。長期以來，闌尾的功能被不同程度地忽視。人們普遍認為闌尾是一個功能退化的器官[2]。急性闌尾炎是普通外科常見急腹癥之一。淋巴濾泡增生、炎性狹窄、糞石嵌頓等原因?qū)е鹿芮还Ｗ?，繼而引發(fā)一系列急性闌尾炎的臨床表現(xiàn)，如轉(zhuǎn)移性右下腹痛、惡心及嘔吐等典型表現(xiàn)。因而絕大多數(shù)急性闌尾炎患者一經(jīng)確診，臨床醫(yī)生多采用闌尾切除術(shù)進行治療[3]。目前手術(shù)方式多為開腹闌尾切除術(shù)或腹腔鏡闌尾切除術(shù)。其中，開腹闌尾切除術(shù)手術(shù)切口較大(5 cm左右)，容易導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥，如手術(shù)時間長、切口感染、粘連等；腹腔鏡闌尾切除術(shù)與開腹闌尾切除術(shù)相比具有切口較小、出血較少、疼痛較輕、恢復(fù)更快、腹部美容效果更好、適應(yīng)證廣泛等優(yōu)點，腹腔鏡闌尾切除術(shù)還能在較小創(chuàng)口下對整個腹腔進行大面積探查，為病癥的診斷以及術(shù)中的準確判斷提供參考依據(jù)，同時還可以避免因診斷不明而導(dǎo)致的病情延誤。隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)闌尾不僅涉及某種免疫功能，還有利于維持腸道微生物菌群穩(wěn)定[4]。闌尾并不是一個無用的退化器官，其包含豐富的免疫相關(guān)細胞，如巨噬細胞、T淋巴細胞以及B淋巴細胞等，也是分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglo-bulin A,sIgA)的主要生成部位之一。sIgA 可以通過殺滅或抑制細菌、中和病毒毒素來促進腸道共生菌定植及調(diào)控其生長，在腸道黏膜免疫和維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。闌尾為蠕蟲狀的條帶器官，其一端與盲腸相連，根部多位于盲腸的后內(nèi)側(cè)壁，遠端游離并閉鎖。闌尾獨特的形狀和位置，還可以保護共生腸道微生物免受胃腸道感染。因此，闌尾切除還是治療急性闌尾炎的最佳選擇嗎？闌尾切除會對機體產(chǎn)生不同程度的影響。本文綜述了闌尾切除后患者罹患消化系統(tǒng)疾病的風(fēng)險，如膽結(jié)石、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)直腸癌等。

1 膽結(jié)石

膽結(jié)石又稱膽石癥，是指膽道系統(tǒng)包括膽囊或膽管內(nèi)發(fā)生結(jié)石的疾病。目前，有關(guān)闌尾切除術(shù)和膽結(jié)石關(guān)系的研究較少。Chung等[5]發(fā)現(xiàn)，5年隨訪期間，既往行闌尾切除術(shù)患者較正常人群被診斷為膽結(jié)石的風(fēng)險增加1.790倍(95%CI=1.290～2.480)，其中，在女性患者中，既往行闌尾切除術(shù)者與正常人群相比較患膽結(jié)石的風(fēng)險比為2.250(95%CI=1.410～3.590)；但是，在男性患者中，未觀察到與正常人群相比患膽結(jié)石的風(fēng)險增加。性激素不僅可以影響膽固醇代謝，使膽汁中的膽固醇飽和度增加，促進膽囊結(jié)石的形成，其還可以延緩膽囊中膽汁排空致使膽汁淤積。此外，雌激素也可以通過作用于肝臟及膽囊上的雌激素受體，對膽汁成分產(chǎn)生影響[6]。性激素對膽囊成石的作用機制值得我們關(guān)注和進一步研究。

細菌感染和炎癥在膽結(jié)石形成中的作用不容小視。闌尾炎發(fā)生時，炎癥刺激闌尾黏膜形成潰瘍，加速細菌由闌尾轉(zhuǎn)移到門脈系統(tǒng)[7]。闌尾管腔小容易發(fā)生梗阻，其組織生理結(jié)構(gòu)更易于細菌停留、繁殖，造成機體發(fā)生菌群失調(diào)、感染。腸道菌群失調(diào)可能與膽結(jié)石形成有關(guān)。動物模型表明，大腸桿菌等病原體從闌尾遷移到肝組織時，會阻礙肝細胞的微循環(huán)，導(dǎo)致膽汁酸排出受損，進而造成膽固醇過飽和，形成膽固醇結(jié)晶；另一方面，腸道細菌可以將膽酸轉(zhuǎn)化成脫氧膽酸，過量的脫氧膽酸促進膽固醇結(jié)晶的形成；除此之外，膽汁酸的抗菌作用降低，會加重腸道菌群失調(diào)，形成惡性循環(huán)[8]。大腸桿菌等病原體轉(zhuǎn)移到血清中可能會破壞紅細胞引起血管內(nèi)溶血，從而影響膽紅素循環(huán)，形成色素結(jié)石[9]。此外，大腸桿菌還可能通過產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶，將膽紅素二葡萄糖苷酸解耦聯(lián)，以產(chǎn)生游離的未結(jié)合膽紅素來影響膽汁色素鈣結(jié)石的形成[10]。膽道梗阻會使腸道通透性增加，導(dǎo)致腸道菌群進入膽汁，加重炎癥反應(yīng)和促進結(jié)石形成。闌尾切除術(shù)后膽結(jié)石形成的機制值得我們進一步研究。

2 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)

UC是一種病因尚不十分明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于黏膜及黏膜下層。既往研究認為闌尾切除能降低UC的發(fā)病風(fēng)險、延緩疾病進程，但目前尚未達成統(tǒng)一共識?？傮w來說，絕大多數(shù)西方國家的研究認為闌尾切除術(shù)后UC的發(fā)病率降低[11-12]。同樣地，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不考慮家族易感性，在20歲之前曾行闌尾切除術(shù)的患者發(fā)生UC的風(fēng)險顯著降低[13]。Naganuma等[14]發(fā)現(xiàn)，既往行闌尾切除術(shù)與該病的發(fā)病率呈負相關(guān)。

盡管強有力的流行病學(xué)結(jié)果和小鼠實驗表明闌尾切除術(shù)對UC發(fā)生發(fā)展有保護作用，但闌尾切除術(shù)與UC之間的機制尚不明確，仍需進一步實驗來評估闌尾切除在UC醫(yī)治中的有效性。UC與腸道免疫系統(tǒng)、腸道菌群等因素密切相關(guān)，鑒于闌尾可能是共生細菌的儲存庫這一假說，學(xué)者認為闌尾切除術(shù)可能有助于防止腸道菌群重新定植，進而改善UC疾病進程[15]。研究顯示，UC患者存在明顯的腸菌失調(diào)，其腸道菌群多樣性、穩(wěn)定性降低，腸道細菌黏附力增加，使得腸道菌群可以直接接觸腸道黏膜上皮的機會增多，CD4+和CD8+T細胞比例增加，宿主的免疫反應(yīng)過度激活，從而促進UC病程進展[16-17]。腸道黏膜中針對共生菌群的sIgA免疫應(yīng)答增強導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加，腸道免疫紊亂，腸道慢性炎癥加重[18]。在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，闌尾切除會導(dǎo)致sIgA濃度降低，同時引起腸道菌群改變，因而干預(yù)sIgA使其濃度降低能有效改善UC的病情。

3 克羅恩病(Crohn disease，CD)

CD是一種原因不明的慢性炎癥性疾病，在消化道的任何部位均可發(fā)生，但好發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸。目前，既往行闌尾切除術(shù)對CD的影響仍有爭議。有研究表明闌尾切除術(shù)是CD發(fā)病的危險因素之一，一些研究卻認為它具有保護作用，還有一些研究未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)性結(jié)論。Andersson等[19]僅在穿孔性闌尾炎患者中觀察到CD患病風(fēng)險增加，并且既往行闌尾切除術(shù)的CD患者更容易發(fā)生小腸阻塞和非特異性腹痛。Radford-Smith等[20]證實了闌尾切除術(shù)與CD之間的顯著負相關(guān)(OR=0.340，95%CI：0.230～0.510，P<0.001)，既往行闌尾切除術(shù)延遲了CD的發(fā)病年齡，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020)。一項回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，既往行闌尾切除術(shù)不影響CD的疾病進展[21]。

CD是一種復(fù)雜的全身性疾病，目前其主要病因及致病機制尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)Th1、Th17和Treg細胞之間的比例與腸道免疫發(fā)生密切相關(guān)，幼稚T細胞向不同方向的極化和產(chǎn)生的細胞因子是CD發(fā)生的重要因素[22]。目前研究主要認為闌尾切除術(shù)后機體腸道菌群改變、免疫功能減低，引發(fā)腸道黏膜的損傷，進一步導(dǎo)致病理發(fā)展。闌尾切除術(shù)可以改變T淋巴細胞的平衡,進而機體免疫應(yīng)答失調(diào)，腸道菌群數(shù)量和種類改變，使得腸黏膜的微生態(tài)平衡破壞，導(dǎo)致腸黏膜損傷及黏膜通透性增加，出現(xiàn)腸道炎癥反應(yīng)[23]。闌尾切除術(shù)后，與CD相關(guān)細胞因子的變化情況，仍有待于更多高質(zhì)量研究。

4 結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)

目前研究發(fā)現(xiàn)，闌尾切除術(shù)后結(jié)腸癌的發(fā)病率有所升高。Wu等[24]發(fā)現(xiàn)既往行闌尾切除術(shù)的患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險是普通人群的1.140倍。研究發(fā)現(xiàn)闌尾切除后患者結(jié)腸癌的發(fā)病率為3.400%，而健康人群中結(jié)腸癌發(fā)病率僅為0.200%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，闌尾切除后患者結(jié)腸癌的發(fā)病率顯著升高，闌尾切除術(shù)是機體患結(jié)腸癌的危險因素之一[25]。闌尾切除后腸道中會富集某些致癌致炎細菌，這可能導(dǎo)致CRC患者產(chǎn)生不良預(yù)后[26]。

CRC與遺傳和環(huán)境等多種因素作用相關(guān)。闌尾具備特殊的淋巴免疫功能，宿主體內(nèi)腸道菌群分布異?？梢允鼓c道黏膜的免疫反應(yīng)過程發(fā)生改變，進而影響CRC的進程。闌尾炎或闌尾切除者其淋巴組織免疫功能受損，并且闌尾炎患者腸道生物膜的保護作用降低，使得宿主腸道內(nèi)大腸桿菌、腸桿菌、腸球菌及酵母菌數(shù)量增加，雙歧桿菌的數(shù)量減少，造成腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸道黏膜的免疫功能受損及腸上皮細胞代謝紊亂[27]。淋巴免疫及生物膜受損，均使腸道免疫力下降，腫瘤細胞逃離機體免疫監(jiān)控的機會增加，進而可以影響CRC的發(fā)生及發(fā)展過程[28-29]。CRC患者伴闌尾炎的發(fā)病機制可能是部分管腔阻塞引發(fā)的炎癥反應(yīng)。腫瘤在盲腸中向內(nèi)生長、腫瘤周圍區(qū)域的炎癥擴散、腫瘤生長導(dǎo)致淋巴管或血管阻塞均可導(dǎo)致闌尾管腔狹窄引發(fā)闌尾炎。因此，在闌尾炎的診治過程中，不能忽略潛在的結(jié)腸癌。闌尾切除引起CRC發(fā)病風(fēng)險增加的確切機制值得進一步探索。

5 粘連性腸梗阻(adhesive intestinal obstruction，AIO)

AIO是腹腔手術(shù)常見的并發(fā)癥，是多種因素導(dǎo)致的腸粘連或腹腔內(nèi)粘連。相較于開腹闌尾切除術(shù)，腹腔鏡闌尾切除術(shù)已被廣泛認可。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡闌尾切除術(shù)后AIO的發(fā)病率約為0.530%[30]。AIO需具備兩個條件：一是腹內(nèi)粘連，二是腸道蠕動紊亂。急性闌尾炎及手術(shù)創(chuàng)傷可使炎性滲出加重，這些滲液中的纖維蛋白原激活成纖維蛋白，然后沉積在腹腔臟器表面進而形成早期粘連，之后纖維蛋白粘連逐漸轉(zhuǎn)化成真性纖維粘連[31]。化膿性和壞疽性闌尾炎由于腹腔內(nèi)膿性分泌物較多，術(shù)后更容易形成炎性腸粘連進而導(dǎo)致腸梗阻[32]。闌尾切除術(shù)后應(yīng)當(dāng)采取哪些措施預(yù)防或減少AIO的發(fā)生仍是值得研究的問題。

6 腹腔膿腫

腹腔內(nèi)感染是腹腔膿腫形成的主要原因之一。闌尾切除后，若患者持續(xù)發(fā)熱、腹痛，且經(jīng)CT或超聲影像學(xué)檢查可見腹腔內(nèi)有積液或積血，而且取穿刺液培養(yǎng)可見致病菌，則可確診為腹腔膿腫。闌尾切除術(shù)后，腹腔內(nèi)感染會造成組織壞死、液化，并彌漫于局部或腹腔間隙引起腹腔膿腫。有研究提示，腹腔鏡闌尾切除術(shù)后腹腔膿腫的發(fā)生率高于開腹闌尾切除術(shù)(3.200%vs.1.100%，P<0.05)[33]。一項臨床研究顯示，在1 817例接受腹腔鏡闌尾切除術(shù)的患者中，術(shù)后腹腔感染的發(fā)生率約為1.500%[34]。闌尾切除后，如何控制腹腔感染是防止腹腔膿腫發(fā)生的關(guān)鍵。

7 總結(jié)與展望

闌尾遠非多余的退化器官，其具有自身的特定功能。首先，闌尾是sIgA產(chǎn)生的重要部位。sIgA是腸相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)中主要的免疫球蛋白，它能與致病微生物和毒素高親和力結(jié)合，促進它們的清除，也可以以低親和力與共生菌群結(jié)合，調(diào)節(jié)共生菌群的組成[35-36]。其次，闌尾有極其豐富的生物膜，生物膜以共價形式附著在腸道的上皮層上并不斷脫落和再生，排斥病原體，保護腸道黏膜屏障[37]。由免疫系統(tǒng)局部產(chǎn)生的黏蛋白和sIgA參與并促進生物膜的形成，生物膜可以保存、保護共生細菌，進而調(diào)節(jié)腸道菌群的密度和質(zhì)量[38]。而闌尾切除術(shù)會增加患者患膽結(jié)石、CRC、AIO、腹腔膿腫等疾病的風(fēng)險，與潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病之間的關(guān)系也有待進一步探討。

雖然目前闌尾切除術(shù)仍被認為是急性闌尾炎的傳統(tǒng)治療方法，但是，隨著人們對闌尾功能的不斷認知，闌尾切除術(shù)不再適宜所有闌尾炎患者。相反，抗生素療法、內(nèi)鏡下逆行闌尾炎治療術(shù)(endoscopic retrograde appendicitis therapy,ERAT)、中藥聯(lián)合西藥治療等安全且有效的保留闌尾的治療方案正逐漸被醫(yī)生及患者接受。臨床保守治療方案主要以頭孢、甲硝唑等抗生素為主，患者臨床癥狀在一定程度上可以得到緩解，但是復(fù)發(fā)率較高，可能演變?yōu)槁躁@尾炎，影響生活質(zhì)量，而且行藥物保守治療的患者在闌尾炎復(fù)發(fā)后行闌尾切除術(shù)會增加手術(shù)的難度以及并發(fā)癥的發(fā)生率[39]。ERAT是臨床上一種新型的微創(chuàng)闌尾炎治療手段，它可以通過沖洗、取石及支架引流等方式來減輕患者的闌尾炎癥狀，如發(fā)熱、腹痛等臨床表現(xiàn)，并且目前在成人急性非復(fù)雜性闌尾炎的保守治療中已經(jīng)取得較好的治療效果[40]。ERAT創(chuàng)傷更小、恢復(fù)更快，保留了闌尾的功能，降低機體應(yīng)激反應(yīng)，安全有效，值得進一步在臨床推廣。隨著中醫(yī)藥的大力發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合保守治療也被證實具有較好的治療效果和社會價值，急性闌尾炎中醫(yī)治療是未來值得探討的方向之一。

此外，闌尾還有諸多功能有待于進一步探索，保留住有功能的闌尾是一項很有前景的治療策略。臨床醫(yī)生在急性闌尾炎診療過程中需要重新審視闌尾的重要性以及闌尾切除的必要性，認真考慮闌尾的保留與切除。制定精準治療方案解決是否切除闌尾以及何時切除闌尾的問題，是急性闌尾炎外科治療的迫切需求。