內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后食管狹窄的發(fā)生機制、預防及治療

紀晨光(綜述)，劉 麗(審校)

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

隨著消化道早癌的早診早治在全國的推廣，早期食管癌的診斷率越來越高，同時，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)與內(nèi)鏡下黏膜切除(endoscopic mucosal resection,EMR)及外科手術(shù)相比有諸多優(yōu)勢，比如可以切除更大的病變從而獲得整塊標本、創(chuàng)傷小等。但ESD術(shù)后食管狹窄是最常見的并發(fā)癥，嚴重影響生活質(zhì)量，同時增加了患者的經(jīng)濟負擔。本文就ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生機制、預防策略及治療方法進行回顧，以期為臨床及內(nèi)鏡醫(yī)師帶來新的理解，在此基礎上找到更好的預防和治療ESD術(shù)后食管狹窄的方法，減輕食管狹窄患者的痛苦。

1 食管狹窄發(fā)生的相關(guān)因素

ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生與病變大小、ESD術(shù)后黏膜缺損率、病變位置、浸潤深度有關(guān)，而與性別、年齡無關(guān)。研究表明，病變面積>59%，ESD術(shù)后黏膜缺損面積>71%，食管狹窄的發(fā)生率明顯升高，其敏感度和特異度分別為100%和97%[1]。所以，對于腫瘤大小超過食管管腔周長一半的病例，應該采取必要的措施來預防食管狹窄，并避免ESD所致黏膜缺損超過周長的三分之二，減少食管狹窄的發(fā)生。另外，位于上段食管(頸段和胸段)的病變，ESD術(shù)后發(fā)生狹窄的概率明顯高于位于下段食管的病變，其機制尚不清楚，最可能的原因是食管管腔直徑的不同，上段的管腔直徑相對于食管中下段的管腔更小，而較小的管腔直徑導致ESD術(shù)后發(fā)生食管狹窄的風險更高。病變超過食管周長的四分之三或腫瘤浸潤深度超過食管黏膜固有層是術(shù)后狹窄的危險因素，而食管全周病變是ESD術(shù)后狹窄的獨立危險因[2]，幾乎100%發(fā)生食管狹窄。

2 食管狹窄的發(fā)生機制

食管狹窄根據(jù)其長度、形狀和管腔直徑可分為2種類型：如果狹窄局限于食管的某一段，而且管腔沒有明顯的曲折，常規(guī)胃鏡能夠通過，稱為單純性狹窄；如果狹窄長度超過2 cm，且管腔明顯曲折，或常規(guī)胃鏡不能通過，則稱為復雜性狹窄[3]。食管ESD術(shù)后狹窄多屬于復雜性食管狹窄，其發(fā)生機制尚未完全闡明。食管黏膜缺損的修復包括兩種形式：一種是黏膜缺損周圍正常上皮細胞的再生，另一種是肉芽組織成熟為纖維結(jié)締組織。一般說來，這兩個復雜的修復過程可以概括為三個階段：炎癥反應、上皮細胞增殖和細胞外基質(zhì)重構(gòu)。較小的食管黏膜缺損主要是上皮細胞的再生。對于較大的食管黏膜缺損，除了上皮細胞的再生，食物團、酸性及堿性液體反流、食管中的細菌所產(chǎn)生的微生物等對創(chuàng)面機械性及化學性刺激，炎癥反應明顯加重，主要表現(xiàn)為炎性細胞的浸潤和新生血管的形成，之后是成纖維細胞在纖維形成因子的作用下轉(zhuǎn)化成肌成纖維細胞，肌成纖維細胞高度收縮，形成一束束促進切口收縮的肌肉，肌成纖維細胞可以通過合成膠原Ⅰ導致瘢痕組織的形成[4-5]。在一項對犬建立食管人工潰瘍的模型中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第2、4天剩余黏膜下層可見潰瘍形成和炎性細胞浸潤，術(shù)后第7天可見血管生成和膠原纖維增生，術(shù)后第28天可見固有肌纖維化，據(jù)此推測術(shù)后食管狹窄的原因是黏膜缺損愈合過程中黏膜下層和固有肌層纖維化形成，導致食管壁彈性降低[6]。因此，有效預防食管狹窄的途徑是明確的：促進上皮再生，抑制炎癥反應，防止纖維化形成。食管狹窄多發(fā)生在ESD術(shù)后2～4周內(nèi)，所以預防最好在2～4周內(nèi)開始，特別是在形成前的1周內(nèi)。

3 ESD術(shù)后食管狹窄的預防

目前，預防ESD術(shù)后食管狹窄是一個尚未完全解決的問題。研究者已經(jīng)進行了多項研究和試驗，但還沒有找到一種有效、安全和簡單的方法。目前可用的一些預防措施已被證明至少部分有效。我們對這些方法進行回顧，希望對臨床有一定的指導作用。

3.1全身藥物預防 類固醇可以抑制局部炎癥反應，減少纖維結(jié)締組織的形成，在臨床上被廣泛使用。從理論上講，全身應用類固醇可能是預防食管狹窄的有效措施，然而，類固醇的全身治療，特別是大劑量的治療，可能出現(xiàn)免疫抑制、骨質(zhì)疏松、胃腸道出血和電解質(zhì)失衡等不良事件，限制了其應用。目前最常用的口服類固醇藥物是潑尼松。在一項回顧性研究中[7]，對球囊擴張和口服類固醇在預防ESD術(shù)后食管狹窄的療效進行了比較，球囊擴張組的22例患者中有7例在ESD后3個月出現(xiàn)狹窄，而口服潑尼松組的19例患者中只有1例患者在ESD后3個月出現(xiàn)狹窄。此外，球囊擴張組出現(xiàn)狹窄后的平均球囊擴張次數(shù)為15.6次，口服潑尼松組為1.7次。這一結(jié)果清楚地證明，口服潑尼松是ESD術(shù)后食管狹窄的一種有效預防措施。之后的許多研究也證實口服潑尼松預防ESD術(shù)后食管狹窄是安全有效的[8-9]。

3.2局部藥物預防 局部最主要的預防藥物仍然是類固醇，但學者們對局部應用其他藥物也進行了很多研究，比如絲裂霉素C、A型肉毒毒素、胸腺素β4、N-乙酰半胱氨酸、小干擾RNA、止血粉、二氯酮和曲尼司特等，目前應用最廣泛的仍是類固醇。

3.2.1局部注射類固醇 與口服類固醇相比，局部注射類固醇在全身不良反應方面要少很多。有學者對內(nèi)鏡下注射曲安奈德預防ESD術(shù)后食管狹窄的效果進行了評價，發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受曲安奈德注射的患者發(fā)生食管狹窄的比例明顯低于術(shù)后未接受曲安奈德注射的患者[10]。在一項Meta分析中，探討了環(huán)周ESD術(shù)后應用類固醇預防食管狹窄的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)使用類固醇，特別是局部注射類固醇具有良好的預防狹窄效果，可顯著降低狹窄發(fā)生率[11]。然而，并不是所有的患者對局部注射類固醇治療都有反應。有研究表明對ESD術(shù)后食管黏膜缺損超過六分之五的患者，局部注射曲安奈德并不能降低食管狹窄的風險[12]。在另一項研究中，127例ESD術(shù)后黏膜缺損超過了食管四分之三的患者，即使術(shù)后注射類固醇，很多患者仍出現(xiàn)了明顯的狹窄。所以，黏膜缺損超過管腔75%是難治性狹窄的獨立危險因素[13]?？傮w來說，局部注射類固醇為患者預防食道狹窄提供了一個很好的選擇，但在局部注射時應規(guī)范操作，避免出現(xiàn)并發(fā)癥。

3.2.2其他藥物 除了類固醇，學者們還對很多藥物預防ESD術(shù)后食管狹窄的療效進行了研究。絲裂霉素C通過抑制成纖維細胞增殖和減少Ⅰ型膠原纖維形成減輕潰瘍愈合過程中的瘢痕形成。對ESD術(shù)后頑固性食管狹窄患者進行球囊擴張后在擴張?zhí)幾⑸浣z裂霉素C，術(shù)后患者吞咽困難或再狹窄的發(fā)生率明顯降低，結(jié)果表明絲裂霉素C對ESD術(shù)后的食管狹窄有預防作用[14]。A型肉毒毒素是一種作用于神經(jīng)肌肉交界處膽堿能神經(jīng)末梢的神經(jīng)毒素。它能抑制突觸前膜釋放乙酰膽堿，使平滑肌松弛。在一項研究中，經(jīng)內(nèi)鏡注射A型肉毒毒素組ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率明顯低于對照組，證明注射A型肉毒毒素可預防ESD術(shù)后食管狹窄[15]。N-乙酰半胱氨酸是一種抗氧化物質(zhì)，具有抗纖維化作用，與類固醇相比，更能促進角膜切口愈合。然而，在ESD術(shù)后食管狹窄的動物模型中，其預防狹窄的效果不明顯，但N-乙酰半胱氨酸和其他方法的聯(lián)合治療可能是有效的[16]。

3.3內(nèi)鏡下預防 內(nèi)鏡下預防主要是通過擴張和放置支架來預防ESD術(shù)后食管狹窄。

3.3.1內(nèi)鏡下擴張 內(nèi)鏡下擴張是預防ESD術(shù)后食管狹窄的常用方法，主要包括探條和球囊擴張，目前臨床上應用球囊擴張較多。研究證明球囊擴張可以減輕ESD術(shù)后食管狹窄并縮短治療食管狹窄所需的時間[17]。雖然內(nèi)鏡下擴張對預防ESD術(shù)后食管狹窄有效，但同樣存在一些局限性和并發(fā)癥，如需要多次擴張、費用昂貴、耗時過長，出血、穿孔、感染等。目前對內(nèi)鏡下擴張的開始時間尚無共識。大多數(shù)研究在ESD術(shù)后1周內(nèi)開始，甚至在ESD術(shù)后立即開始。近期我國學者還報道了一種新型的自助充氣球囊，在預防食管全周ESD患者食管狹窄方面效果明顯[18]。這種新型的球囊對患者來說簡單、可行和安全，為預防ESD術(shù)后食管狹窄可能提供了一種很有前途的新選擇。

3.3.2內(nèi)鏡下支架置入 全覆膜自膨式金屬支架可對狹窄的食管提供持續(xù)的擴張作用，并且可以在食管狹窄緩解后的任何時候取出。ESD術(shù)后預防性全覆膜SEMS置入的有效性和安全性均較高[19]，但全覆膜自膨式金屬支架置入也會引起一些并發(fā)癥，如輕度胸痛、消化道出血、肉芽組織增生和支架移位。生物可降解支架不僅能預防狹窄，而且無遠期并發(fā)癥，最主要的優(yōu)點是不需要取出支架，從而避免了食管的再損傷。聚L-乳酸支架具有良好的組織相容性、可降解性和無毒性，是目前應用最廣泛的支架材料。Saito等[20]首次將聚L-乳酸支架應用于ESD術(shù)后狹窄患者，取得了令人滿意的效果。但生物降解支架受到pH、溫度和體液的影響，且存在成本高、置入過程復雜、自擴張性差、支架移位等缺點。近年來，由脫細胞真皮基質(zhì)、羊膜或某些藥物等特殊材料包裹的新型支架越來越多地被用于預防食管狹窄[21]，對預防ESD術(shù)后食管狹窄均有一定效果，但還需要更多的隨機臨床試驗來研究不同材料的支架所帶來的益處和危害。

3.4組織工程 近年來，組織工程技術(shù)開始蓬勃發(fā)展，通過在結(jié)構(gòu)和功能上重建正常組織，促進ESD術(shù)后創(chuàng)面早期再上皮化來預防ESD術(shù)后食管狹窄。目前，口腔黏膜上皮細胞、皮膚角質(zhì)形成細胞和脂肪組織源性基質(zhì)細胞是預防ESD后食管狹窄的主要自體細胞，研究人員分別在豬、羊和狗身上進行了自體細胞移植實驗，證實了內(nèi)鏡下注射自體細胞懸液對預防ESD后食管狹窄有一定的積極作用[22]。在綿羊食管內(nèi)注射自體角質(zhì)形成細胞可以預防環(huán)狀EMR后狹窄的形成。隨訪6個月時，綿羊未見食管狹窄，注射部位管腔平整，完全上皮化[23]。自體細胞移植成本較低，所需時間較短，但分離細胞數(shù)量有限，利用率低，仍需要進一步研究。

3.5其他方法 目前還有許多預防ESD術(shù)后食管狹窄的方法，如自體皮膚移植、 聚乙醇酸膜、羧甲基纖維素膜，均顯示出一定的有效性。國內(nèi)學者柴寧莉等為預防ESD術(shù)后食管狹窄首先實施自體皮膚移植手術(shù)，到目前為止，總共有9例患者入組，盡管樣本量很小，但自體皮膚移植似乎是預防ESD術(shù)后食管狹窄的一種安全有效的策略[24]。有研究表明在預防ESD術(shù)后食管狹窄方面，PGA膜聯(lián)合纖維蛋白凝膠優(yōu)于支架置入，與口服或注射類固醇的效果相似[25]。另外羧甲基纖維素膜預防ESD術(shù)后食管狹窄也可能有效，但仍需要納入更多患者的隨機對照研究[26]。

4 術(shù)后食管狹窄的治療

雖然在食管ESD術(shù)后有多種方法來預防食管狹窄，但是仍有很多患者會發(fā)生食管狹窄，尤其是大面積以及全周食管ESD的患者，預防食管狹窄的方法大部分不盡如人意。目前食管狹窄主要的治療方法有內(nèi)鏡下擴張、內(nèi)鏡下放射狀切開、擴張或切開后創(chuàng)面注射激素、金屬支架置入以及外科手術(shù)等[27]。內(nèi)鏡下擴張包括逐級探條擴張及球囊擴張，目前應用較多的是球囊擴張，食管狹窄的預防和治療都可以應用球囊進行擴張，治療時球囊擴張的時間可能會更長，并且需要多次擴張。ESD術(shù)后食管狹窄大多是難治性、復發(fā)性的狹窄，普通內(nèi)鏡或者超細內(nèi)鏡不能通過狹窄段，這時可能需要在X線輔助下進行擴張，第一可保證導絲順利通過狹窄段，第二在擴張時可見觀察球囊是否處于狹窄段并且達到完全擴張。對于擴張無法緩解的食管狹窄，可應用內(nèi)鏡下放射狀切開治療，有文獻報道，每次球囊進行擴張時，將狹窄段擴張至16～18 mm，連續(xù)擴張5次，食管狹窄仍不緩解，可以行內(nèi)鏡下放射狀切開[28]。內(nèi)鏡下放射性切開是用針狀刀對食管狹窄處行放射狀的切開，其操作難度及技術(shù)要求較球囊擴張要高，并發(fā)癥也比球囊擴張多見，最常見的并發(fā)癥有出血、穿孔，需要有經(jīng)驗的醫(yī)師進行操作。內(nèi)鏡下放射狀切開對緩解食管狹窄的即刻效果非常明顯，但很多患者一段時間后仍會再次出現(xiàn)狹窄，所以很多學者及臨床醫(yī)師，在球囊擴張或放射狀切開后在創(chuàng)面注射激素，減輕炎癥反應和纖維組織的增生，以期鞏固擴張和切開的療效[27]。經(jīng)過球囊擴張、內(nèi)鏡下放射狀切開以及創(chuàng)面注射激素這幾種方法單獨或聯(lián)合治療，大部分食管狹窄患者可以得到緩解，但仍有少部分患者仍達不到滿意的療效，對于這部分患者可以置入金屬支架或外科手術(shù)?？傊?，ESD術(shù)后食管狹窄的治療仍缺乏有效的治療手段。

5 小 結(jié)

綜上所述，食管狹窄是食管大面積病變患者，尤其是食管環(huán)周病變患者ESD術(shù)后最常見且嚴重影響生活質(zhì)量的并發(fā)癥。目前許多學者和臨床醫(yī)生對預防ESD術(shù)后食管狹窄的方法進行了大量的研究，每種方法都有自己的優(yōu)點和局限性。在這些策略中，類固醇預防是目前預防ESD術(shù)后食管狹窄最常用、最簡單及最有效的策略。內(nèi)鏡下的預防措施如球囊擴張、支架置入、自助式擴張球囊等也顯示了良好的療效。此外，組織工程技術(shù)、自體皮膚移植、食管黏膜移植、聚乙醇酸膜、羧甲基纖維素膜等新技術(shù)在預防狹窄方面也有一定的效果，為進一步研究預防ESD術(shù)后食管狹窄的策略提供了更加廣闊的思路。在患者發(fā)生食管狹窄后，可以通過球囊擴張、內(nèi)鏡下放射狀切開、創(chuàng)面注射激素等緩解食管狹窄，但仍有少數(shù)食管狹窄患者得不到滿意的療效。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進步和科技的發(fā)展，對于ESD術(shù)后食管狹窄的防治，首先在于預防，期待更有效、更安全的策略應用于預防ESD術(shù)后食管狹窄，再者在食管狹窄的治療策略仍需要進一步的臨床研究，以提高患者的生活質(zhì)量。