抗血管生成靶向治療聯(lián)合化療治療晚期肺癌療效及對癌胚抗原、肝腎功能、血壓的影響

王曉麗 曹永峰 周 艷

（南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南通，226000）

隨著生活方式的改變，我國每年肺癌患者數(shù)量增加約65萬例，嚴重威脅人們的生命健康。目前，晚期肺癌的臨床治療常采用化療療法[1]。近幾年，臨床對惡性腫瘤不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)靶向藥物可促使晚期肺癌患者生存期延長。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，可對血管內(nèi)皮細胞增殖產(chǎn)生有效的抑制作用，同時可減少腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。據(jù)報道，抑制血管生成可提高化療效果，是治療腫瘤的重要手段，其與化療藥物聯(lián)合使用效果顯著[3]。本文探討抗血管生成靶向治療聯(lián)合化療治療晚期肺癌療效及對癌胚抗原、肝腎功能、血壓的影響，旨在為臨床提供參考依據(jù)，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年11月～2021年11月南通市腫瘤醫(yī)院收治的晚期肺癌患者共計78例，采用隨機數(shù)表法將其分為對照組（n=39）和觀察組（n=39）。對照組男21例，女18例；年齡47～78歲，平均年齡（65.27±3.43）歲；體質(zhì)量指數(shù)18～26 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.61±1.26） kg/m2。觀察組男22例，女17例；年齡47～78歲，平均年齡（65.29±3.72）歲；體質(zhì)量指數(shù)18～26 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.76±1.48） kg/m2。兩組患者基本資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），均衡可比。本研究已被南通市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有患者均知情同意參與本研究，自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經(jīng)病理活檢，所有患者均確診為非小細胞肺癌[4]；②預計生存時間超過3個月者；③均為非高血壓者；④臨床資料完整者；⑤具備化療適應(yīng)證者。

排除標準：①無法正常交流者；②癌細胞遠處轉(zhuǎn)移者；③心肝腎嚴重功能障礙、嚴重貧血、骨髓造血功能差者；④治療依從性低者。

1.3 方法

對照組接受紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合順鉑化療。第1天及第8天，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20183044，規(guī)格：100 mg/瓶）260 mg/m2，稀釋于0.9%氯化鈉溶液100 mL中，混合均勻后靜脈滴注，靜脈滴注時間控制在30 min左右。第2天及第9天，順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）75 mg/m2，溶于0.9%氯化鈉溶液500 mL中，混合均勻后靜脈滴注，靜脈滴注時間控制在3 h左右，3周為一個療程，連續(xù)治療3個療程。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加抗血管生成靶向治療，將10 mg/kg貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規(guī)格：100 mg：4 mL/支）稀釋于0.9%氯化鈉溶液250 mL中，混合均勻后于化療前1天靜脈滴注，3周為一個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標

①比較兩組臨床治療效果。完全緩解（CR）：肺癌病灶已經(jīng)全部消失；部分緩解（PR）：肺癌病灶最大直徑總和縮小≥30%；病情穩(wěn)定（SD）：肺癌病灶最大直徑總和縮小＜30%，或者增加20%以下；疾病進展（PD）：肺癌病灶最大直徑總和增加≥20%，或者出現(xiàn)新病灶[5]。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②分別于治療前、后連續(xù)3 d測定患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平，取平均值作為最終結(jié)果。③分別于治療前、后采用放射免疫法測定細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平、糖類抗原125（CA125）水平、血清癌胚抗原（CEA）水平。④分別于治療前、后通過全自動生化分析儀檢測患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平、血清肌酐（Scr）水平、血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平。⑤比較兩組血液學毒性骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學分析

采取SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，臨床治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況等計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；血壓變化情況、腫瘤標志物水平、肝腎功能指標等計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較

觀察組臨床疾病控制率為89.74%，明顯高于對照組的66.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組血壓變化情況比較

兩組治療前收縮壓、舒張壓指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組治療后收縮壓、舒張壓指標水平均有所上升，且觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血壓變化情況比較 （±s，mm Hg）

表2 兩組血壓變化情況比較 （±s，mm Hg）

注：1 mm Hg≈0.133 kPa。

組別 例數(shù) 收縮壓 t P 舒張壓 t P治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 122.58±9.76 151.23±12.65 11.198 ＜0.001 86.31±5.32 108.45±8.62 13.650 ＜0.001對照組 39 124.57±9.85 132.64±11.63 3.307 0.001 87.57±4.11 97.53±8.81 6.398 ＜0.001 t 0.898 6.756 1.170 5.533 P 0.372 ＜0.001 0.246 ＜0.001

2.3 兩組血清腫瘤標志物水平比較

兩組治療前CYFRA21-1、CA125、CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組治療后CYFRA21-1、CA125、CEA水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標志物水?平比較 （±s）

表3 兩組血清腫瘤標志物水?平比較 （±s）

組別 例數(shù) CYFRA21-1（μg/L） t P CA125（U/mL） t P CEA（ng/mL） t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 42.54±4.61 19.64±2.56 27.121＜0.001 84.63±6.72 42.64±3.36 34.902＜0.001 56.75±4.72 28.47±2.72 32.419＜0.001對照組 39 42.78±4.43 25.72±2.35 21.245＜0.001 84.58±6.51 57.59±4.01 22.045＜0.001 57.34±4.53 34.45±2.57 27.446＜0.001 t 0.234 10.926 0.033 17.846 0.563 9.980 P 0.816 ＜0.001 0.974 ＜0.001 0.575 ＜0.001

2.4 兩組肝腎功能指標比較

兩組治療前ALT、Scr、GGT指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組治療后ALT、Scr、GGT指標水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組治療后ALT、Scr、GGT指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組肝腎功能指標比較 （±s）

表4 兩組肝腎功能指標比較 （±s）

組別 例數(shù) ALT（U/L） t P Scr（μmol/L） t P GGT（U/L） t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 43.73±2.47 49.28±2.86 9.172＜0.001 62.95±5.35 65.63±5.36 2.210 0.030 37.95±3.45 45.43±5.16 7.526＜0.001對照組 39 43.84±2.64 50.27±2.55 10.940＜0.001 62.81±6.52 67.58±4.53 3.752＜0.001 38.83±3.72 47.28±4.33 9.244＜0.001 t 0.190 1.614 0.104 1.735 1.083 1.715 P 0.850 0.111 0.917 0.087 0.282 0.090

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組血液學毒性骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n（%）]

3 討論

通常情況下，肺癌早期無明顯癥狀，大部分患者確診時已是晚期，錯過最佳治療時間，直接威脅生命安全[6]。肺癌晚期的治療以縮小腫瘤體積、抑制腫瘤進展、減輕患者痛苦、改善臨床癥狀為主要原則，以此提升患者生存質(zhì)量[7]?；熓侵委煼伟┑某Ｓ梅椒?，但治療有效率僅為20%～45%，且預后效果欠佳[8]。伴隨生物學研究的不斷發(fā)展，臨床逐漸將靶向精準治療用于晚期肺癌患者的治療中，已取得較為理想的臨床效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床疾病控制率為89.74%，明顯高于對照組的66.67%（P＜0.05）。腫瘤血管的形態(tài)紊亂，且管壁通透性強，而貝伐珠單抗不僅可促使腫瘤血管向正常形態(tài)發(fā)展，且貝伐珠單抗還可協(xié)助化療藥物于腫瘤組織內(nèi)部有效發(fā)揮藥效，有效提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，進而實現(xiàn)病情的有效控制[9]。貝伐珠單抗是能夠與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，可對VEGF的生物學活性產(chǎn)生抑制作用，進而阻止VEGFVEGFR結(jié)合，最終致使腫瘤新生血管生成受到抑制[10-11]。而這種抗血管生成靶向治療易引發(fā)心律失常、血栓性微血管病、高血壓、心肌缺血或梗死等心血管不良反應(yīng)，其中高血壓發(fā)生率最高[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前收縮壓、舒張壓指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組治療后收縮壓、舒張壓指標水平均有所上升，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。由此表明，通過貝伐珠單抗治療晚期肺癌患者，應(yīng)該積極采取血壓控制措施，避免產(chǎn)生嚴重心血管并發(fā)癥。CYFRA21-1是細胞角蛋白可溶性片段，CA125是多聚糖蛋白，CEA是一種酸性糖蛋白。據(jù)報道，患者體內(nèi)血清腫瘤標志物CYFRA21-1、CA125、CEA指標水平出現(xiàn)異常升高的現(xiàn)象，與腫瘤的發(fā)生以及腫瘤的分期呈正相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，比較兩組患者治療前CYFRA21-1、CA125、CEA水平，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組患者治療后CYFRA21-1、CA125、CEA水平均有所下降，且觀察組比對照組低（P＜0.05）。宋琳等[14]研究指出，貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物治療肺癌患者，可明顯降低腫瘤標志物水平，促使臨床癥狀得以改善，控制疾病發(fā)展進程。因貝伐珠單抗能夠針對異常血管產(chǎn)生有效的修復作用，進一步降低CYFRA21-1、CA125、CEA水平，在貝伐珠單抗和化療藥物相互協(xié)同作用下，實現(xiàn)對腫瘤發(fā)展的抑制，提高臨床治療效果[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療前ALT、Scr、GGT指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組治療后ALT、Scr、GGT指標水平均高于治療前（P＜0.05），但兩組治療后ALT、Scr、GGT指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期肺癌患者不會增加肝腎功能的損傷程度，安全性良好。該結(jié)果可能與本研究樣本量、貝伐珠單抗使用劑量以及患者體質(zhì)具有一定的關(guān)系，所以，為避免損傷肝腎功能，應(yīng)提前制訂預防措施，密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組血液學毒性骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。進一步表明貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合治療晚期肺癌患者，在產(chǎn)生協(xié)同作用提升臨床療效的同時，不會增加不良反應(yīng)。

綜上所述，抗血管生成靶向治療聯(lián)合化療治療晚期肺癌患者，可進一步提高臨床治療效果，促使血清腫瘤標志物水平得以改善，且不會影響肝腎功能和增加不良反應(yīng)，但是易提高患者血壓水平，臨床需繼續(xù)深入研究。