益氣養(yǎng)陰顆粒聯(lián)合輔助化療辨證治療中晚期非小細胞肺癌的療效觀察

黃逸姣 陳媛媛 謝楠嵐 過 杰

（無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，江蘇 無錫，214121）

在惡性腫瘤中，不論發(fā)病率還是病死率，肺癌在全世界均列第1位，其中，非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）大約占肺癌的80%～85%，另外，超過70%的患者在確診NSCLC時已是晚期或局部晚期，因此大多已失去手術治療的機會[1-4]。中醫(yī)理論研究中，肺癌應歸類于“息賁”“積證”等。關于肺癌成因，中醫(yī)古籍亦多有描述，多因患者自身之正氣不足，加之外來邪毒侵襲導致。肺臟受外來邪毒侵擾，以致宣降失司，進而氣機停滯于局部，致痰凝血瘀，積久成塊。《諸病源候論》中認為肺癌病因是正氣虧虛，外感六淫邪毒，郁結不散，留阻肌膚，以致火毒未盡，余毒流注，損傷筋骨?；诒孀C論治和整體觀念兩大治則的指導，中醫(yī)藥治療腫瘤不僅要殺滅腫瘤細胞，縮減腫瘤體積，更要注重患者生存質量的提高、生存時間的延長，發(fā)揮中醫(yī)藥個性化治療和全面兼顧的優(yōu)勢[5-7]。在臨床治療的過程中，遵循辨證論治的治則，對于臨床療效將會有很大的提高。本研究基于團隊病、證一體辨治觀的肺癌臨證經驗，觀察中醫(yī)辨證治療后的臨床療效，總結學術經驗，為探討中醫(yī)藥辨證論治中晚期NSCLC的中醫(yī)病機理論與中西醫(yī)結合臨床研究提供相應的數(shù)據(jù)支持與循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2021年6月在江蘇省無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院就診并確診為NSCLC的患者72例為研究對象，按照隨機數(shù)表法將患者分為對照組和治療組，每組36例。治療組患者中男14例，女22例；年齡52～88歲，平均年齡（64.27±9.13）歲；病程5～43個月，平均病程（10.32±3.32）個月。對照組患者中男19例，女17例；年齡55～82歲，平均年齡（62.17±7.22）歲；病程10～48個月，平均病程（10.36±3.56）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療過程及隨訪期中無不良事件發(fā)生、無病例脫落。所有患者對本研究內容知情同意并簽署知情同意書。本研究通過知情同意參與本研究，且本研究已被無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

診斷標準參考中華醫(yī)學會《臨床診療指南·腫瘤分冊》中對晚期非小細胞肺癌診斷標準[8]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

肺癌的中醫(yī)辨證分型以《腫瘤中醫(yī)診療指南》（中華中醫(yī)藥學會發(fā)布）中關于肺癌的辨證論治擬定辨證診斷標準，診斷為氣陰兩虛證[9]。

1.2.3 納入標準

①經影像學、病理學或細胞學明確診斷為NSCLC；并且病理學或細胞學確診為Ⅲ～Ⅳ期；②確保能夠順利完成問卷，對種族、性別、年齡、文化程度等不予限制；③可被自由提問，并保證如實回答，具有可信度；④在隱私受保護情況下允許調查者使用其個人資料。

1.2.4 排除標準

①不符合上述診斷標準；②存在嚴重的肝、腎功能損害；③預計生存期＜3個月；④同時參與其他藥物臨床試驗。

1.2.5 剔除標準

①不能配合進行隨機分組，或進行隨機分組后未按照規(guī)定接受相應治療；②受試者篩選不符合上述納入標準，或符合上述排除標準；③受試者依從性差（＜80%，＞120%）；④患者在本研究的觀察期間接受了除本研究以外的其他治療。

1.2.6 退出標準

①可能發(fā)生嚴重不良事件者，或已經發(fā)生嚴重不良事件者/出現(xiàn)病情惡化/經醫(yī)生判斷應立即停止臨床研究者應中止其臨床研究。其中，病情加重應視作無效病例；②患者在本研究中出現(xiàn)相應的合并癥。

1.2.7 終止標準

①中藥治療有嚴重的安全隱患；②申辦者原因導致終止；③行政主管部門要求取消或停止試驗。

1.3 治療方法

在治療組與對照組均采用標準化療方案，治療組加用益氣養(yǎng)陰顆粒，對照組加用中藥顆粒安慰劑?；煼桨福阂粋€周期21 d，兩個周期為1個療程，化療2個療程。益氣養(yǎng)陰顆粒及安慰劑都在化療當日停止用藥，化療后次日開始用藥。

1.3.1 化療方案

化療采用化療方案具體如下：AP方案：培美曲塞（生產企業(yè)：揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20143379）500 mg/m2，d1；順鉑（生產企業(yè)：云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準字H53021741）75 mg/m2，d1。AC方案：培美曲塞500 mg/m2，d1；卡鉑（生產企業(yè)：云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準字H10950273）AUC=5-6，d1。GP方案：吉西他濱（生產企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20030104）1 000 mg/m2，d1，d8；順鉑75 mg/m2，d1；GC方案：吉西他濱1 000 mg/m2，d1，d8；卡鉑AUC=5-6，d1。TP方案：紫杉醇（生產企業(yè)：揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20053001）135～175 mg/m2，d1；順鉑75 mg/m2，d1。TC方案：紫杉醇135～175 mg/m2，d1；卡鉑AUC=5-6，d1?；熎陂g予常規(guī)鎮(zhèn)吐、抗過敏等藥物。

1.3.2 辨證治療

中藥顆粒劑采用益氣養(yǎng)陰顆粒并辨證使用。兼痰熱阻肺證，以益氣養(yǎng)陰顆粒+清氣化痰湯顆粒；兼肺脾氣虛證，益氣養(yǎng)陰顆粒+參苓白術顆粒；兼痰瘀互結證，以益氣養(yǎng)陰顆粒+失笑散顆粒加減。均口服，1包/次，2次/d。上述顆粒劑及相應安慰劑均購自江陰天江藥業(yè)有限公司。

1.4 觀察指標

中醫(yī)證候療效相關評價標準。單項癥狀療效評價：治療前癥狀評分-治療后癥狀評分，所得評分若≥2分為改善、評分為0分為穩(wěn)定、評分≤-2分則為加重。單個病例總體癥狀療效評價：（治療前療效評分-治療后療效評分）與治療前療效評分比值。顯效：比值≥70%，有效：30%＜比值＜70%，無效：比值≤30%[10-11]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

生命質量療效評價標準（標準化得分方法）：使用EORTC QLQ-C30第3版進行評價。原量表較為復雜，為了方便臨床廣泛使用，中文版本將其歸納成15個維度，其中分為功能維度五項，包括軀體、認知、角色、情緒和社會功能；癥狀維度三項，包括疲勞、疼痛、惡心嘔吐；生命質量維度一項，即健康水平；單一條目維度六項，包括失眠、食欲喪失、便秘、呼吸困難、經濟困難。所有分數(shù)都線性轉換成0～100分，得分越高，說明癥狀越嚴重和生活質量越差。EORTC QLQ-C30匯總評分計算為量表15個維度分數(shù)之和的平均數(shù)。在計算匯總評分之前，癥狀維度和六個單項條目得分需進行轉化（100分-原癥狀維度或單項條目得分）。

功能狀態(tài)評分標準：采用Karnofsky評分法（KPS）了解患者一般健康情況和對不良反應的忍耐力，較高分數(shù)表示更好的健康情況和對治療過程中產生的不良反應有更多的忍耐力，因此可獲得更徹底的治療。評分結果大致為＜50分、50～70分、51～80分、＞80分，分別對應非依賴級、半依賴級、依賴級三個級別。其中，評分結果＞80分的患者一般會有更好的狀態(tài)和更長的存活期。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Epidata對本研究所得到的相關數(shù)據(jù)予以記錄。采用SPSS 24.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，首先對數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗，若符合正態(tài)分布則使用獨立樣本t檢驗，組內對比采用配對t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。有序資料用[n（%）]表示，使用秩和檢驗，兩兩之間對比使用Wi1 coxon秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.2 兩組中醫(yī)證候療效對比

治療后，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效對比 [n（%）]

2.2 兩組QLQ-C30評分對比

治療后，兩組生命質量療效評價較治療前都有所提升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），相比于對照組，治療組情緒功能、身體功能、角色功能、總體健康狀況、癥狀評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組相比對照組在改善患者認知功能、社會功能及與健康有關的經濟情況方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組QLQ-C30評分對比 （±s，分）

表2 兩組QLQ-C30評分對比 （±s，分）

組別 例數(shù) 時間 身體功能 角色功能 情緒功能 認知功能 社會功能 總體健康 癥狀 經濟情況治療組36 治療前25.22±3.12 26.12±2.22 24.43±1.87 25.61±1.32 25.31±2.45 26.42±2.71 24.23±2.97 26.52±1.12治療后12.71±3.78 13.53±4.36 14.06±3.97 13.32±2.12 16.11±2.97 12.11±3.17 15.11±3.22 15.82±1.88對照組36 治療前26.11±2.31 25.78±3.03 25.23±1.56 24.92±1.73 24.89±1.98 25.38±2.21 25.15±2.91 25.73±1.76治療后19.58±2.56 17.56±4.16 20.54±2.48 15.32±2.31 17.32±2.11 18.32±2.51 19.11±3.28 15.67±1.82 t治療前 -0.234 -0.145 -0.211 -0.113 -0.202 -0.231 -0.172 -0.098 P治療前 0.452 0.134 0.344 0.231 0.165 0.723 0.812 0.119 t治療后 -6.229 -7.094 -6.771 -0.950 -0.469 -3.145 -5.736 -0.756 P治療后 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.342 0.639 ＜0.001 ＜0.001 0.449

2.3 兩組KPS評分級別對比

治療后，治療組KPS評分級別相比對照組無顯著優(yōu)勢，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組KPS評分級別對比 [n（%）]

3 討論

肺癌是臨床最常見的癌癥之一，肺癌病變部位大多源自支氣管黏膜。肺癌是全球因癌癥死亡的最主要因素，也是女性癌癥死亡的第二大因素。據(jù)統(tǒng)計，每年約200萬新發(fā)病例與76萬死亡病例使其成為全球重大公衛(wèi)問題，對于人類生命健康具有重大威脅。NSCLC患者數(shù)約為肺癌患者總數(shù)的75%～80%，盡管相關治療方案在不斷優(yōu)化，NSCLC的5年生存率仍然只有20%～30%，西醫(yī)目前對于早期具有手術適應證的NSCLC患者主要采取手術治療或佐以輔助化療，對于無手術適應證的早期患者放射治療是主要治療方式，對于晚期有手術適應證患者主要是以放射治療或化學治療聯(lián)合手術治療，對于無手術適應證的中晚期患者主要采取化療或者靶向治療[12-15]。中醫(yī)古籍中并未提及 “肺癌”一稱，但是依據(jù)其臨床表現(xiàn)，應歸類于“息賁”“積證”等，“正虛為本，邪實為標”則是肺癌的病機關鍵。

化療雖然是中晚期NSCLC的一種重要治療方式，但同時存在較多不良反應，很大程度地影響了患者的生存質量。肺癌患者在進行化療或手術治療后正氣往往受到很大損害，常常出現(xiàn)神疲、乏力、汗出、口干等典型的氣虛癥狀。而且，化療藥物具有相應較強的不良反應，容易對肝腎以及脾胃的生理機能造成損害。氣血對于人體的運行、正常的活動具有十分關鍵的意義，在外則充養(yǎng)筋骨皮肉，在內則灌溉五臟六腑，其在全身運行不息，溫煦四肢百骸，濡養(yǎng)周身經脈。在肺癌的臨床病機演變過程中，后期多見陰虛內熱、津液虧虛證；基于該病機變化，解毒抗癌的臨床診治中當把益氣養(yǎng)陰放在首要位置，從而達到治標與治本并舉的目的。在對肺癌臨床診治過程中，要完整地分析病因病機，強調整體觀念這一基本治則，靈活辨證，最終確立明確的診治思路。

中醫(yī)證候療效評價著眼于患者的具體臨床癥狀，可以有效反映出中醫(yī)藥對于患者臨床癥狀的治療作用，在疾病治療評價過程中具有重要意義。在本研究中，治療組和對照組對于臨床癥狀的改善，比較均差異有統(tǒng)計學意義，且治療組相較于對照組具有更好的治療效果（P＜0.05）。晚期肺癌患者生活質量的改善是對于疾病治療效果的重要評價指標[10]，根據(jù)患者日常生活情況、體力狀況、活動能力進行評價，可以動態(tài)表現(xiàn)出經過治療后患者的身體狀況，對之后診治方案的確立具有十分重要的意義?；颊呓邮苤委熃M治療后角色功能、身體功能、情緒功能、總體健康狀況、癥狀等維度都有顯著好轉，而對于患者認知功能、社會功能及與健康有關經濟情況等維度，治療組與對照組差異不顯著，說明兩者療效近似。相對于生存率和病死率，生活質量更加能夠反映出患者的療效和恢復情況，中醫(yī)藥遵循“整體觀念”“辨證論治”，聯(lián)合化療、益氣養(yǎng)陰顆粒扶助正氣、祛邪外出，在肺癌患者的臨床診治過程中具有相當?shù)闹匾訹16-20]。中醫(yī)藥對于KPS評分改善雖占比較高，但相比對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與本研究所納入的樣本量有限有關。

本研究通過評估益氣養(yǎng)陰解毒顆粒聯(lián)合化療的治療方案在中晚期NSCLC患者治療中的有效性、安全性，發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰解毒顆粒聯(lián)合化療的治療方案相較于單純化療方案，對于中晚期NSCLC患者能夠更好的增加療效，減除毒性。結果也有力證明中醫(yī)藥在治療腫瘤方面的有效性與安全性，值得加以鉆研和發(fā)揚。