近40年中醫(yī)藥干預(yù)自身免疫性肝病研究可視化分析

付裕剛，李家誠，邾瑩瑩，師哲，曹夢醒，李勇

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071

自身免疫性肝病（AILD）是一系列伴隨轉(zhuǎn)氨酶、丙種球蛋白、自身抗體異常的進(jìn)展性慢性肝病的總稱[1]，主要包括原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），繼發(fā)或并發(fā)2種以上者稱為重疊綜合征。流行病學(xué)調(diào)查顯示，東亞地區(qū)的AILD類型以PBC更為常見，發(fā)病率約為0.2‰[2]，整體和西方持平，但確診時(shí)往往是疾病晚期[3]。AILD主要治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、熊去氧膽酸及免疫抑制劑，終末期治療手段為肝移植[4]。但此類藥物長期使用可能引起不良反應(yīng)，部分患者無法耐受。近年來，中醫(yī)藥干預(yù)AILD在臨床和實(shí)驗(yàn)研究方面取得較大進(jìn)展[5]，可為該病治療提供更多方案。

知識(shí)圖譜是綜合知識(shí)提取、知識(shí)存儲(chǔ)和知識(shí)展示的知識(shí)管理技術(shù)，最早應(yīng)用于商業(yè)場景，幫助企業(yè)內(nèi)部各部門協(xié)作，提高內(nèi)部溝通效率[6]。借助社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)繪制的知識(shí)圖譜可將大量復(fù)雜信息數(shù)據(jù)內(nèi)在知識(shí)直觀呈現(xiàn)，有效展現(xiàn)信息的流動(dòng)[7]，便于初學(xué)者快速把握某一研究領(lǐng)域的歷史脈絡(luò)和最新進(jìn)展。筆者梳理中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究領(lǐng)域文獻(xiàn)，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略

檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）。檢索通用表達(dá)式為：(中醫(yī)藥)AND(“自身免疫性肝病”O(jiān)R“自身免疫性肝炎”O(jiān)R“原發(fā)性硬化性膽管炎”O(jiān)R“原發(fā)性膽汁性肝硬化”)，SUBJECT=(“中醫(yī)學(xué)”O(jiān)R“中藥學(xué)”O(jiān)R“中西醫(yī)結(jié)合”)，YEAR=1982-2021。選擇語種為中文，檢索時(shí)間范圍為1982年1月1日-2021年7月31日，來源為期刊、學(xué)位論文。檢索時(shí)間：2021年7月31日。

1.2 數(shù)據(jù)處理

文獻(xiàn)篩選：通過文獻(xiàn)管理軟件Zotero合并相同條目。剔除與主題詞無關(guān)文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、會(huì)議和報(bào)紙來源文獻(xiàn)。

關(guān)鍵詞整理：為厘清具體研究內(nèi)容，分析時(shí)剔除“中醫(yī)”“中醫(yī)藥研究”等關(guān)鍵詞；合并相似關(guān)鍵詞，如“驗(yàn)案”合并至“醫(yī)案”，“免疫性肝炎”合并至“自身免疫性肝炎”等；對同一篇文獻(xiàn)中含義相同的中、英文關(guān)鍵詞，僅分析中文關(guān)鍵詞；去除關(guān)鍵詞中夾雜的特殊符號(hào)如“@”“|”等；對天然藥物拉丁、英文名中出現(xiàn)的亂碼進(jìn)行修正。

1.3 分析方法

檢索結(jié)果以RefWorks格式導(dǎo)出。采用R4.1.0、CiteSpace5.8.R1和VOSviewer1.6.16軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表趨勢分析、作者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)分析、關(guān)鍵詞聚類分析、關(guān)鍵詞共現(xiàn)時(shí)區(qū)分析及關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析。使用R軟件繪制發(fā)文年份散點(diǎn)圖，使用loess回歸擬合。H指數(shù)旨在描述科研人員的科學(xué)生產(chǎn)力和影響力，由此繪制出高影響力作者發(fā)文情況。軟件參數(shù)設(shè)置時(shí)間跨度為1982-2021年，時(shí)間切片為1年。未說明的均為默認(rèn)參數(shù)。①作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析：提示研究人員的活躍程度。圖中作者以節(jié)點(diǎn)表示，合作關(guān)系以線段表示，節(jié)點(diǎn)越大表明發(fā)文量越高。根據(jù)普萊斯定律 確定核心作者最低發(fā)文數(shù)。將VOSviewer軟件中Layout模塊的attraction和repulsion參數(shù)分別設(shè)為2、-2。這2個(gè)參數(shù)差值越大，顯示布局越分散，顯示的信息更多；采用時(shí)間軸視圖體現(xiàn)作者的最活躍年份及研究的時(shí)間跨度；為避免遺漏獨(dú)立研究者，通過H指數(shù)計(jì)算作者影響力，將獨(dú)立作者節(jié)點(diǎn)去除，采用R軟件的bibliometrix包結(jié)合時(shí)間變化繪制高影響力作者發(fā)文圖，對作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)補(bǔ)充說明。其中節(jié)點(diǎn)顏色越深表示當(dāng)年發(fā)文數(shù)越大。②關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析：提示熱門關(guān)鍵詞之間的聯(lián)系，節(jié)點(diǎn)越大表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次越高，相同顏色之間的關(guān)鍵詞代表其至少在同一篇文獻(xiàn)內(nèi)出現(xiàn)過1次。Layout模塊的attraction和repulsion參數(shù)分別設(shè)置為3、0。③關(guān)鍵詞聚類分析：提示熱門研究方向。在CiteSpace軟件中使用K-means方法完成聚類，以模塊度和聚類平均值S評估聚類結(jié)果，S＞0.6提示聚類合理。整理并說明獲得的類別。④關(guān)鍵詞共現(xiàn)時(shí)區(qū)分析：沿時(shí)間軸方向展現(xiàn)出研究熱點(diǎn)的始終，幫助研究者理清領(lǐng)域內(nèi)研究的歷史脈絡(luò)。對于大節(jié)點(diǎn)進(jìn)行縮放和平移，避免其對小節(jié)點(diǎn)遮擋。起始點(diǎn)調(diào)整為1994年，時(shí)間切片為2年。⑤關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析：可探測出領(lǐng)域中迅速出現(xiàn)的研究熱點(diǎn)[9-10]，不受文章引用次數(shù)的限制。其靈敏度較時(shí)區(qū)分析更高，二者可相互參照。將Σ設(shè)置為0.4。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

共檢索到文獻(xiàn)1 045篇，剔重及排除文獻(xiàn)后最終納入514篇。對納入文獻(xiàn)發(fā)表趨勢進(jìn)行分析，發(fā)文量散點(diǎn)見圖1?？梢姡嗅t(yī)藥干預(yù)AILD研究領(lǐng)域發(fā)文量總體呈增長趨勢。相關(guān)文獻(xiàn)在2000年以前鮮有發(fā)表，2000年之后發(fā)文量大幅增加，在2016年后有小幅回落。去重后對納入文獻(xiàn)進(jìn)行摘要閱讀，依據(jù)中醫(yī)循證證據(jù)分類[11]并加以改編，將名家醫(yī)案歸類為專家意見，標(biāo)注論文所屬分類。文獻(xiàn)篩選流程及分類見圖2。

圖1 1982-2021年中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究文獻(xiàn)發(fā)文量散點(diǎn)

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及分類

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)分析

納入文獻(xiàn)涉及1 082位作者，根據(jù)普萊斯定律計(jì)算得到核心作者發(fā)文量≥3，即73位核心作者。大部分作者形成了2～6人的合作網(wǎng)絡(luò)，少部分作者發(fā)文量尚可，但缺乏穩(wěn)定的合作者，形成孤島節(jié)點(diǎn)。作者共現(xiàn)時(shí)間網(wǎng)絡(luò)見圖3。核心作者群有上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院張瑋團(tuán)隊(duì)、首都醫(yī)科大學(xué)王憲波團(tuán)隊(duì)、解放軍第302醫(yī)院羅生強(qiáng)團(tuán)隊(duì)、天津市第二人民醫(yī)院賈建偉團(tuán)隊(duì)、廣東省中醫(yī)院池曉玲團(tuán)隊(duì)、深圳市中醫(yī)院唐海鴻團(tuán)隊(duì)等。地域分布上，作者群主要分布于各大中心城市的中醫(yī)藥院校。作者合作范圍主要為校內(nèi)團(tuán)隊(duì)，尚缺乏跨學(xué)校和跨地域合作。2010年后，穩(wěn)定的合作網(wǎng)絡(luò)開始出現(xiàn)，且各團(tuán)隊(duì)均在此領(lǐng)域耕耘多年，人才梯隊(duì)合理，促進(jìn)了學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展。高影響力作者發(fā)文情況見圖4。上海中醫(yī)藥大學(xué)張瑋H指數(shù)最高，張瑋團(tuán)隊(duì)較早在該領(lǐng)域開展研究，總體研究時(shí)間跨度久，在2010年后研究熱度上升。

圖3 1982-2021年中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究文獻(xiàn)作者共現(xiàn)時(shí)間網(wǎng)絡(luò)

圖4 1982-2021年中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究文獻(xiàn)高影響力作者發(fā)文情況

2.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

納入文獻(xiàn)涉及關(guān)鍵詞943個(gè)。經(jīng)整理合并后，設(shè)置詞頻≥3，得到高頻關(guān)鍵詞104個(gè)，關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖5。與AILD有關(guān)的研究主要分為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”和“自身免疫性肝炎”2個(gè)研究方向，高頻關(guān)鍵詞包括“肝腎陰虛”“數(shù)據(jù)挖掘”“淋巴細(xì)胞”“細(xì)胞凋亡”“肝纖維化”“熊去氧膽酸”“名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)”“刀豆蛋白a”等。

圖5 1982-2021年中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

該領(lǐng)域研究在診斷方面以肝功能檢查和抗體檢查最為常見，主要觀察指標(biāo)有ALT、AST、抗平滑肌抗體（SMA）、抗核體抗體（ANA）檢測等。主要病機(jī)為“肝腎陰虛”和“瘀毒互結(jié)”，涉及的中醫(yī)病名包括“脅痛”“黃疸”“虛勞”等。常用療法為中西醫(yī)結(jié)合治療，主要中醫(yī)治法包括補(bǔ)肝腎、化濁解毒等。常用方劑包括調(diào)肝理脾方、清營活血湯等。給藥方式方面，除水煎內(nèi)服外，還有丸劑（二至丸），注射劑（茵梔黃注射液）等。

2.4 關(guān)鍵詞聚類分析

相同分類合并后共獲得9個(gè)聚類，計(jì)算出相應(yīng)的聚類大小、S值、平均年，標(biāo)記出聚類名稱，并按照研究方向進(jìn)行歸納總結(jié)，整理得到關(guān)鍵詞聚類情況，見表1。S值均大于0.6，提示聚類結(jié)果可靠。其中，聚類0、1、2是AILD的熱點(diǎn)疾病，聚類3是對疾病發(fā)生和發(fā)展過程中各抗體指標(biāo)的研究，聚類4是各名家在實(shí)際診治AILD過程中的探索和總結(jié)。聚類5、6是通過開展體外實(shí)驗(yàn)對AILD病理過程中的關(guān)鍵細(xì)胞和受體進(jìn)行研究。聚類7是補(bǔ)充現(xiàn)有的中醫(yī)理論，試圖從血瘀角度闡明AILD的中醫(yī)病因病機(jī)。聚類8是整合數(shù)據(jù)挖掘等計(jì)算機(jī)技術(shù)參與疾病研究。

表1 1982-2021年中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類情況

2.5關(guān)鍵詞共現(xiàn)時(shí)區(qū)分析和突現(xiàn)分析

根據(jù)年份繪制關(guān)鍵詞共現(xiàn)時(shí)區(qū)圖，見圖6，時(shí)間切片為2年。圖中各關(guān)鍵詞的連線長度代表其生命周期，節(jié)點(diǎn)位置代表研究起始年份，節(jié)點(diǎn)大小代表全部年份的該關(guān)鍵詞數(shù)量總和。突現(xiàn)分析按照關(guān)鍵詞最活躍的時(shí)期降序排列，見圖7。

圖6 1982-2021年中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)時(shí)區(qū)

圖7 1982-2021年中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析（前20位）

結(jié)合時(shí)區(qū)分析和突現(xiàn)分析可以看出，盡管中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究開始較早，但前期文章數(shù)量少、總體質(zhì)量偏低。2000年以前，主要研究類型為單一病例報(bào)告；2000-2010年，“治療組”“名家經(jīng)驗(yàn)”等關(guān)鍵詞集中出現(xiàn)，提示隊(duì)列研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)開始成為研究熱點(diǎn)，名家治療經(jīng)驗(yàn)得到系統(tǒng)性整理和發(fā)表；2010-2020年，“熊去氧膽酸”“刀豆蛋白a”“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”等關(guān)鍵詞出現(xiàn)，提示臨床試驗(yàn)使用標(biāo)準(zhǔn)治療藥物進(jìn)行對照；大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的開展對中藥復(fù)方或單體參與AILD疾病發(fā)生發(fā)展過程的機(jī)制進(jìn)行了有益探索；此外，2018年后，數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等大數(shù)據(jù)和系統(tǒng)生物學(xué)方法開始用于中醫(yī)藥干預(yù)AILD相關(guān)研究。

3 討論

本研究利用多種知識(shí)圖譜工具對中醫(yī)藥干預(yù)AILD文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，通過可視化分析直觀地展示出近40年來中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間分布、核心作者合作網(wǎng)絡(luò)、研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢。

“自身免疫性肝病”根據(jù)癥狀可歸屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛”“黃疸”“痞滿”“積聚”“水腫”“臌脹”等范疇，相關(guān)醫(yī)案多從肝脾或肝腎論治[12]?，F(xiàn)代醫(yī)家繼承經(jīng)驗(yàn)，從五臟體系和血瘀、痰飲等病理產(chǎn)物相結(jié)合辨證論治AILD。或認(rèn)為其虛瘀膠著、互為因果，提出從氣虛血瘀論治[13]，或認(rèn)為綜合調(diào)理氣機(jī)為本，提出“流氣和絡(luò)”治療大法[14]，或認(rèn)為與生活環(huán)境相關(guān)，郁熱內(nèi)生，從失眠等兼證著手治療[15]。

AILD起病隱匿，病程較長，患者一般情況、主要癥狀及體征在疾病的不同階段均有差異[16]。知識(shí)圖譜中報(bào)告的大量自擬方研究形成較穩(wěn)定的“主方+藥物增減”方劑應(yīng)用模式，使AILD的治療方案呈現(xiàn)多樣化，將自擬方與熊去氧膽酸等標(biāo)準(zhǔn)治療藥物進(jìn)行隨機(jī)對照研究，為方劑的規(guī)?；褂锰峁┗A(chǔ)。此外，中成藥如八寶丹[17]、加味大黃?蟲丸[18]、二至丸[19]等由于劑型穩(wěn)定，方便服用，也用于AILD的實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療中。

中藥藥理學(xué)是中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究發(fā)展的重要推動(dòng)力。關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)和共現(xiàn)時(shí)區(qū)提示，單味藥和方劑在動(dòng)物模型上的表達(dá)是相關(guān)研究的兩條主線。單味藥多集中研究單味藥中的大分子單體和基原植物提取物方面，如白芍多糖[20-21]、牡丹皮[22]、人參皂苷[23]等方面，以及槲皮素[24]、根皮素[25]、白藜蘆醇[26]等。此類研究為中藥新藥開發(fā)提供基礎(chǔ)。復(fù)方研究重點(diǎn)在于驗(yàn)證組方物質(zhì)是否參與AILD病理環(huán)節(jié)，對細(xì)胞內(nèi)相關(guān)產(chǎn)物是否有調(diào)控作用，對血清學(xué)指標(biāo)是否有改善作用。

中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究尚存在以下問題：①研究團(tuán)隊(duì)數(shù)量較少，不同區(qū)域的作者團(tuán)隊(duì)之間缺乏交流與合作；②仍以臨床觀察類研究居多，對照研究設(shè)計(jì)不明確，循證證據(jù)不足。今后研究熱點(diǎn)可能有組學(xué)技術(shù)、測序技術(shù)深化基礎(chǔ)研究方面，規(guī)范化、可檢索的名家經(jīng)驗(yàn)整理和繼承方面，多學(xué)科交叉，依托數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等技術(shù)發(fā)展中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究。

本研究采用知識(shí)圖譜工具梳理中醫(yī)藥干預(yù)AILD研究領(lǐng)域脈絡(luò)，以期為相關(guān)研究提供參考，但囿于該病的文獻(xiàn)數(shù)量較少，部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高、分析細(xì)節(jié)不夠等因素，存在一定局限性，后續(xù)將搜集古今文獻(xiàn)以進(jìn)一步研究。