國醫(yī)大師周仲瑛辨治乳腺癌臨證醫(yī)案癥-機-藥規(guī)律探析

董瑩瑩，朱垚，李柳，陸明，吳勉華

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

周仲瑛教授是首屆國醫(yī)大師、全國名老中醫(yī)，從醫(yī)逾七十載，學(xué)驗俱豐。本研究收集整理周仲瑛教授20余年門診乳腺癌醫(yī)案資料，運用數(shù)據(jù)挖掘中的集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，研究周仲瑛教授辨治乳腺癌的證候、病機及用藥之間的規(guī)律，并探討其學(xué)術(shù)思想及診療規(guī)律，以饗同道。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究全部醫(yī)案均由周仲瑛教授親診并口述，學(xué)生及隨診人員記錄存檔。采用MedcaseV5.2診籍中醫(yī)師工作室-名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承輔助平臺對周仲瑛教授診療醫(yī)案進行數(shù)據(jù)記錄。選擇醫(yī)案數(shù)據(jù)采集時點為平臺系統(tǒng)時間1991年1月-2015年1月全部目標(biāo)醫(yī)案，按照數(shù)據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，形成醫(yī)案基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫。

1.2 數(shù)據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①醫(yī)案中疾病診斷明確為“乳腺癌”；②資料完整，包含臨床表現(xiàn)、診斷、病機和或治法、處方用藥等內(nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：①醫(yī)案診次重復(fù)；②醫(yī)案舌脈、病機、處方藥物等關(guān)鍵信息不完整。

1.3 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建

在醫(yī)案基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫上，采用MedcaseV5.2診籍中醫(yī)師工作室-名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承輔助平臺，進行臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)文本提取，形成“周仲瑛教授診治乳腺癌醫(yī)案信息數(shù)據(jù)庫”并進行解構(gòu)分析。該庫文本總計約20.6萬字。數(shù)據(jù)錄入完成后，由兩人進行二次數(shù)據(jù)校驗審核；不同研究者進行錄入及審核，控制相異率＜3%。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理及規(guī)范

醫(yī)案數(shù)據(jù)庫按照研究分析類型的不同進行數(shù)據(jù)規(guī)范。數(shù)據(jù)預(yù)處理及規(guī)范化操作參考《中醫(yī)臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究數(shù)據(jù)規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)》（QB/GL MCT102-2019）操作執(zhí)行。數(shù)據(jù)規(guī)范時借鑒文獻[1]并結(jié)合周仲瑛教授描述醫(yī)案常用中醫(yī)語言，進行溯源性預(yù)處理，去除明顯錯別字、醫(yī)案信息中錯記、漏記、誤記等非研究型數(shù)據(jù)噪點，盡量保留原文信息，起到優(yōu)化、純化數(shù)據(jù)目的。不同研究人員對溯源數(shù)據(jù)值與修正數(shù)據(jù)值進行實時雙備份標(biāo)記。

規(guī)范化中醫(yī)藥術(shù)語分項集包括：①癥狀項集名稱規(guī)范參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[2]、《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》[3]，如汗出多、陣汗出、食后汗出、虛汗統(tǒng)一規(guī)范為自汗。②病機項集名稱規(guī)范參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]、《中醫(yī)病機辨證學(xué)》[5]，如陰傷氣耗、氣陰虧耗、氣陰兩虛、氣陰交虧、氣陰虧虛統(tǒng)一規(guī)范為氣陰兩傷。③藥物項集參照《中華人民共和國藥典》[6]、《中華本草》[7]及《中藥學(xué)》[8]進行規(guī)范，如炒白術(shù)、麩炒白術(shù)、白術(shù)（炒）統(tǒng)一規(guī)范為麩炒白術(shù)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用地區(qū)通用數(shù)據(jù)處理平臺MedcaseV5.2數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)分析處理。根據(jù)醫(yī)案文本特征，參考《中醫(yī)臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究數(shù)據(jù)分析操作標(biāo)準(zhǔn)》（QB/GL MCT 202-2019）進行數(shù)據(jù)降維、極值處理、標(biāo)值調(diào)參，運用強化FP Growth算法構(gòu)建加強關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘模型，使用Xminer Operation Tool運算工具對研究數(shù)據(jù)進行挖掘處理和邏輯分析，對計量性趨勢數(shù)據(jù)運用Medcase Chart進行解構(gòu)分析與圖形表達。其中，關(guān)聯(lián)規(guī)則的強度主要依據(jù)支持度和置信度進行判斷。支持度指X和Y中所含的項在事務(wù)集中同時出現(xiàn)的概率；置信度指包含X的事務(wù)集中同時也包含Y的概率，反映X出現(xiàn)的條件下Y也出現(xiàn)的可能性。

2 結(jié)果

2.1 研究基線

納入醫(yī)案319則，涉及患者319例，共1 664診次。其中女性316例，共計1 658次（99.64%）；男性3例，共計6次（0.36%），女性患者例數(shù)和診次遠高于男性。50～59歲年齡段頻次最高，其次為60～69歲、40～49歲年齡段，分別為459診次（27.58%）、418診次（25.12%）、374診次（22.48%）；60歲之前隨年齡增長發(fā)病率增高；60歲后隨年齡段增長呈遞減趨勢。根據(jù)患者主要治療方法及劉保延教授提出的真實世界的中醫(yī)臨床研究范式[9]，將醫(yī)案劃分為2類，其中手術(shù)、放療或化療為主要治療方案的醫(yī)案共313則1 626診次（98%），純中藥治療為主的醫(yī)案共6則38診次（2%）。

2.2 臨床癥狀集內(nèi)關(guān)聯(lián)

全部醫(yī)案數(shù)據(jù)涉及乳腺癌臨床癥狀429條，總頻次8 056次，臨床癥狀集內(nèi)高關(guān)聯(lián)規(guī)則30條（見表1）。其中疲勞與乏力是乳腺癌最常見的癥狀，亦有烘熱、出汗、口干、咳嗽、有痰、寐差等。進一步分析可見，手術(shù)、放化療醫(yī)案產(chǎn)生規(guī)則最多的關(guān)聯(lián)癥狀為疲勞和乏力，見表2；純中藥治療醫(yī)案產(chǎn)生規(guī)則最多的關(guān)聯(lián)癥狀為乳腫、乳痛、乳房潰破、乳硬等乳房局部癥狀，亦與口干、便干有關(guān)聯(lián)，見表3。

表1 319則周仲瑛辨治乳腺癌醫(yī)案臨床癥狀集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.02、置信度＞0.31）

表2 313則周仲瑛辨治乳腺癌手術(shù)、放化療醫(yī)案臨床癥狀集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.02、置信度＞0.29）

表3 6則周仲瑛辨治乳腺癌純中藥治療醫(yī)案臨床癥狀集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.17、置信度＞0.33）

2.3 病機集內(nèi)關(guān)聯(lián)

醫(yī)案數(shù)據(jù)涉及乳腺癌病機共181條，病機集內(nèi)高關(guān)聯(lián)規(guī)則30條（見表4），產(chǎn)生規(guī)則最多的關(guān)聯(lián)病機為肝腎兩虛和氣陰兩傷。手術(shù)、放化療醫(yī)案病機集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則見表5，產(chǎn)生規(guī)則最多的關(guān)聯(lián)病機為肝腎兩虛和氣陰兩傷。純中藥治療醫(yī)案病機集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則見表6，呈現(xiàn)高關(guān)聯(lián)度的3個病機為肝腎陰虛、肝經(jīng)郁火和痰瘀熱毒互結(jié)。

表4 319則周仲瑛辨治乳腺癌醫(yī)案病機集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.01、置信度＞0.41）

表5 313則周仲瑛辨治乳腺癌手術(shù)、放化療醫(yī)案病機集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.03、置信度＞0.09）

表6 6則周仲瑛辨治乳腺癌純中藥治療醫(yī)案病機集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.06、置信度＞0.10）

2.4 藥物集內(nèi)關(guān)聯(lián)

醫(yī)案涉及藥物344種，藥物集內(nèi)高關(guān)聯(lián)規(guī)則30條（見表7），產(chǎn)生規(guī)則較多的關(guān)聯(lián)藥物為太子參和麥冬、天冬和鱉甲等。位置較核心藥物為麥冬與鱉甲，與許多藥物呈高關(guān)聯(lián)度（見圖1）。手術(shù)、放化療醫(yī)案藥物集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則項集產(chǎn)生規(guī)則較多的關(guān)聯(lián)藥物為麥冬、鱉甲、天冬、僵蠶、澤漆、太子參等（見表8）。純中藥治療醫(yī)案藥物集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則項集產(chǎn)生規(guī)則較多的關(guān)聯(lián)藥物為鱉甲、天冬、山慈菇、僵蠶和漏蘆（見表9）。

表8 313則周仲瑛辨治乳腺癌手術(shù)、放化療醫(yī)案藥物集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.36、置信度＞0.62）

表9 6則周仲瑛辨治乳腺癌純中藥治療醫(yī)案藥物集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.73、置信度＞0.52）

圖1 319則周仲瑛辨治乳腺癌藥物集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則位點結(jié)構(gòu)（支持度＞0.29，置信度＞0.80）

表7 319則周仲瑛辨治乳腺癌藥物集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.29、置信度＞0.80）

3 討論

乳腺癌屬本虛標(biāo)實之證，因虛致實，虛實夾雜。本虛體現(xiàn)在疲勞、乏力、出汗、口干、寐差、納差等正常生理機能低下狀態(tài)，標(biāo)實體現(xiàn)在咳嗽、有痰、烘熱、背痛等癥狀，反映患者體內(nèi)存在不同程度氣滯、血瘀、痰凝、癌毒的病理因素存在。由表2可見，手術(shù)、放化療醫(yī)案臨床癥狀以氣陰兩虛等正虛因素為主，亦存在不同程度的痰凝、血瘀、熱郁、氣滯等邪實病機。手術(shù)、放化療等西醫(yī)治療在殺滅癌腫的同時亦損及人體陰陽平衡及臟腑功能，故以氣陰兩虛為代表的正虛表現(xiàn)為主，而癌毒并未完全清除，故同時兼見邪實表現(xiàn)。由表3可見，純中藥治療醫(yī)案患者未經(jīng)西醫(yī)手段治療，體內(nèi)癌腫尚存，邪氣正盛，熱毒、火郁、痰聚、氣滯、血瘀等邪實因素搏結(jié)于乳部，故以乳房局部癥狀表現(xiàn)為主。

由表4～表6可見，乳腺癌總屬本虛標(biāo)實之證，氣陰兩傷、肝腎兩虛為核心病機，這與傳統(tǒng)醫(yī)家認為肝腎不足、沖任失調(diào)導(dǎo)致乳腺癌的觀點吻合。肝腎虧虛、沖任失調(diào)、氣血津液運行不暢則凝聚化毒，日久瘀于乳房則成乳巖。癌毒傷正首先耗損人體元氣及陰津，表現(xiàn)出氣陰兩傷癥狀，因個體及病變程度差異，導(dǎo)致不同患者表現(xiàn)出邪實證候亦有側(cè)重面及程度不同。手術(shù)、放化療醫(yī)案中，乳腺癌患者術(shù)后機體受到創(chuàng)傷，大量耗傷氣血，氣隨血脫致元氣虛損；放化療加劇氣陰兩傷證的表現(xiàn)，正如周仲瑛教授所言“放療傷正，多傷氣陰；化療傷正，多傷氣血”[10]。加之癌毒減而未盡，因此仍夾雜痰濕、熱毒、氣滯、血瘀等實邪癌毒。純中藥治療醫(yī)案中，患者因各種原因無法接受手術(shù)、放化療等西醫(yī)治療，體內(nèi)癌毒走注，邪實正虛。肝腎同源，腎陰不足，水不涵木，肝失涵養(yǎng)則肝火上亢，表現(xiàn)出肝腎陰虛、肝經(jīng)郁火的證候。肝腎失司，沖任失養(yǎng)，氣血津液輸布失暢，日久郁而釀毒內(nèi)蘊，故見痰瘀熱毒互結(jié)證候。因此，肝腎陰虛、肝經(jīng)郁火和痰瘀熱毒互結(jié)三大病機互相關(guān)聯(lián)、互為因果。

由藥物集內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則可知，周仲瑛教授治療乳腺癌核心藥物為麥冬和鱉甲，并由此形成包括南沙參、北沙參、天冬、太子參等益氣養(yǎng)陰藥物組和僵蠶、山慈菇、漏蘆等化痰散結(jié)藥物組，體現(xiàn)了常用于治療乳腺癌的益氣養(yǎng)陰法、祛痰散結(jié)法。同時手術(shù)、放化療醫(yī)案與純中藥醫(yī)案在藥物使用上存在區(qū)別。

手術(shù)、放化療醫(yī)案藥物使用頻次由高到低前10位依次為麥冬、鱉甲、僵蠶、雞血藤、太子參、澤漆、腫節(jié)風(fēng)、天冬、仙鶴草、山慈菇，多重用太子參、鱉甲、麥冬、天冬等益氣養(yǎng)陰類藥物，該結(jié)果與手術(shù)、放化療醫(yī)案臨床表現(xiàn)、病機所示疲勞、乏力、口干、大便干結(jié)等氣陰兩傷證候，同時夾雜熱毒痰瘀互結(jié)的結(jié)果相吻合。周仲瑛教授認為“放療傷陰、化療傷氣”[10]，手術(shù)、放化療后多數(shù)患者以正氣虛弱為主要特征，尤其是氣虛和陰虛，因此，治療多選擇性質(zhì)涼潤、益氣養(yǎng)陰藥物為主，如太子參、鱉甲、麥冬、天冬等；同時癌毒仍存，輔以化痰散結(jié)、清熱解毒，如僵蠶、澤漆、腫節(jié)風(fēng)、山慈菇等，體現(xiàn)了正虛為主時扶正為主兼以祛邪的治療思路。

純中藥醫(yī)案藥物使用頻次由高到低前10位依次為山慈菇、天冬、漏蘆、僵蠶、鱉甲、天南星、玄參、穿山甲、貓爪草、天花粉，多重用山慈菇、漏蘆、僵蠶、天南星、穿山甲、貓爪草等祛痰散結(jié)、清熱解毒藥物，該結(jié)果與純中藥治療醫(yī)案臨床表現(xiàn)、病機所表現(xiàn)出乳房局部紅腫熱痛等邪實較重的結(jié)果相吻合。周仲瑛教授認為，此類患者癌毒壅結(jié)乳房，痰瘀熱毒、肝經(jīng)郁火、癌毒走注等邪實證候明顯，治療時應(yīng)以抗癌祛邪為主導(dǎo)，提出“祛邪即是扶正”“邪不祛，正必傷”[11]。因此選用具有化痰散結(jié)、清熱解毒功效的藥物為主，如山慈菇、僵蠶和漏蘆等；同時邪盛傷正，正敗毒猖，若不扶正會加劇癌毒進一步侵犯機體，故輔以益氣養(yǎng)陰、補益肝腎等藥物，體現(xiàn)了邪實為甚時全力祛邪、祛邪不忘扶正的治療思路。

由此可見，扶正、祛邪作為基本治則，既對立消長，又互根互用。周仲瑛教授治療乳腺癌時，二者貫穿始終，互相兼顧。臨證因時、因地、因人制宜，及時根據(jù)病證的變化轉(zhuǎn)歸，正邪變化消長調(diào)整扶正、祛邪的主次，以達到最佳療效。

4 小結(jié)

近年來，研究者們通過對名家臨床的病癥、病機、藥對等進行數(shù)據(jù)挖掘[12-15]，利用現(xiàn)代科技手段客觀總結(jié)歸納名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗，為中醫(yī)藥理論傳承、臨床運用和創(chuàng)新提供了重要依據(jù)[16]。本研究運用集內(nèi)關(guān)聯(lián)的方法研究數(shù)據(jù)項集內(nèi)頻繁項的關(guān)聯(lián)性，通過集內(nèi)關(guān)聯(lián)解析國醫(yī)大師周仲瑛診療乳腺癌醫(yī)案數(shù)據(jù)，深入挖掘其中臨床癥狀、病機、藥物等不同項集內(nèi)部潛在的關(guān)聯(lián)規(guī)律，分析出乳腺癌患者高關(guān)聯(lián)臨床癥狀為疲勞與乏力，高關(guān)聯(lián)病機為肝腎兩虛和氣陰兩虛，高關(guān)聯(lián)藥物為麥冬與鱉甲等益氣養(yǎng)陰、祛痰散結(jié)類藥物。周仲瑛教授認為，乳腺癌病性總屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜，治療時審證求機是辨證論治的根本核心，只有在審證中抓住病機關(guān)鍵環(huán)節(jié)，才能真正掌握辨證的實質(zhì)和靈魂。醫(yī)者知常達變，既要掌握病癥的基本規(guī)律，又要根據(jù)患者體質(zhì)、病機、病程變化等特點制定個體化、差異化的治療方案，運用辨證論治“圓機活法”，體現(xiàn)個體化治療的特色與優(yōu)勢，值得后學(xué)深入研究。

本研究為單一來源數(shù)據(jù)庫的醫(yī)案數(shù)據(jù)解構(gòu)，能夠有效降低數(shù)據(jù)庫噪點，算法精簡，原始數(shù)據(jù)提取效率較高，易與多源數(shù)據(jù)信息對比，確保后續(xù)多源數(shù)據(jù)庫類醫(yī)案挖掘研究價值最大化[14]。但單源數(shù)據(jù)庫類研究總體文獻樣本量有限，集內(nèi)關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)結(jié)果多為實際辨證中的高關(guān)聯(lián)、高頻率經(jīng)驗，顯示出的關(guān)聯(lián)規(guī)則相對集中，可解釋臨床意義范圍存在局限性。且因時間和能力所限，本研究未對患者進行詳細TNM分期，未能進行更深入的大樣本醫(yī)案分層研究以探討不同乳腺癌患者TNM分期、病理分型、治療手段在辨證分型、遣方用藥方面的差異性與關(guān)聯(lián)性，同時未能評估患者遠期療效及臨床療效，難以充分呈現(xiàn)周仲瑛教授治療乳腺癌學(xué)術(shù)思想全貌。今后將考慮在醫(yī)案類研究中采用單源數(shù)據(jù)庫與多源數(shù)據(jù)庫平行采集、交叉校驗的復(fù)合型數(shù)據(jù)挖掘方法，優(yōu)化算法，使醫(yī)案數(shù)據(jù)信息采集、分析工作更簡便快捷，結(jié)論更全面可信。