逍遙散加減方治療慢性乙型肝炎臨床療效及安全性Meta分析

余璐妮，王梓怡，字晨霞，梅志剛, 2*

逍遙散加減方治療慢性乙型肝炎臨床療效及安全性Meta分析

余璐妮1，王梓怡1，字晨霞1，梅志剛1, 2*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208 2. 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥藥理科研三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002

評(píng)價(jià)逍遙散加減治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的臨床療效和安全性。電子檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中逍遙散加減方治療CHB的中英文文獻(xiàn)，時(shí)間從建庫(kù)至2022年5月26日。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)資料進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和Meta分析。共納入30項(xiàng)研究，研究對(duì)象2705例。逍遙散加減方治療CHB在改善總有效率[RR＝0.78，95%CI（0.76，0.83），＜0.000 01]、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率[RR＝0.85，95%CI（0.80，0.91），＜0.000 01]、乙型肝炎e抗原（hepatitis Be antigen，HBeAg）轉(zhuǎn)陰率[RR＝0.65，95%CI（0.56，0.76），＜0.000 01]、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）[SMD＝?0.97，95%CI（?1.34，?0.60），＜0.000 01]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）[SMD＝?0.73，95%CI（?1.08，?0.50），＜0.000 01]和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）[SMD＝?1.03，95%CI（?1.42，?0.64），＜0.000 01] 等方面效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。目前臨床證據(jù)表明，逍遙散加減方單用或聯(lián)合臨床常規(guī)藥物，治療CHB安全有效，但該研究結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

逍遙散；慢性乙型肝炎；Meta分析；乙肝病毒；總膽紅素；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續(xù)感染而致的肝臟慢性疾病，發(fā)展嚴(yán)重可導(dǎo)致肝硬化、肝癌等，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1-2]。我國(guó)是一個(gè)乙肝大國(guó)，CHB病程長(zhǎng)、傳染性強(qiáng)、治愈率低，因此CHB長(zhǎng)期以來都是我國(guó)面臨的重大公共衛(wèi)生問題[3]。目前CHB治療的總體目標(biāo)是最大限度地抑制或消除HBV[3]。盡管核苷酸類似物或干擾素可以有效抑制HBV復(fù)制，但這些都不是治愈性治療[4]。這些藥物普遍存在著臨床治愈率低、停藥復(fù)發(fā)率高、患者需終身服藥等問題，導(dǎo)致極高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)支出及民生負(fù)擔(dān)[5]，故尋找有效治療CHB的臨床替代療法非常重要。

中醫(yī)認(rèn)為CHB常由濕熱疫毒之邪內(nèi)侵，當(dāng)人體正氣不足無力抗邪時(shí)發(fā)病，或因外感、情志、飲食、勞倦而誘發(fā)。本病的病位主要在肝，常多涉及脾、腎2臟及膽、胃、三焦等腑[6]。逍遙散為《太平惠民和劑局方》中的經(jīng)典方，具有調(diào)達(dá)肝氣、柔肝緩急、疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之效，可解兩脅作痛、頭痛目眩、神疲食少之證[7]，臨床多見于治療肝郁脾虛型的CHB，然而其療效和安全性目前尚缺乏循證證據(jù)。本研究擬對(duì)逍遙散加減方治療CHB的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)逍遙散加減方治療CHB的療效和安全性，以期為臨床合理采用中醫(yī)藥防治本病提供依據(jù)。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對(duì)象：符合CHB相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。即通過血清學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行HBV感染的診斷。乙型肝炎e抗原（hepatitis Be Antigen，HBeAg）的存在可診斷為感染，如果存在時(shí)間超過6個(gè)月，則提示慢性感染[8]。

（2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為逍遙散加減方或逍遙散加減方聯(lián)合臨床常規(guī)用藥，對(duì)照組干預(yù)措施為臨床常規(guī)用藥，如有基礎(chǔ)干預(yù)措施要求試驗(yàn)組與對(duì)照組基礎(chǔ)干預(yù)措施相同。

（3）結(jié)局指標(biāo)：治療總有效率及肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率。其中，治療總有效率的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為顯效：患者疾病癥狀消失，疼痛降低，肝功能檢查正常；有效：患者疾病癥狀降低，肝功能檢查改善；無效：上述效果未達(dá)到。

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

（4）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），且接受治療4周以上。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲取完整資料的文獻(xiàn)；③合并其他疾病或已發(fā)展為肝硬化、肝癌、肝衰竭等重癥肝病者。

1.3 檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中逍遙散加減方治療CHB的中英文文獻(xiàn)，時(shí)間為建庫(kù)至2022年5月26日。中文檢索詞包括逍遙散、加味逍遙散、逍遙散加減、逍遙丸、逍遙丸加味、慢性乙型肝炎、慢乙肝、乙肝等，英文檢索詞包括Xiaoyao Powder、Xiaoyao San、Rambling Powder、Xiaoyao pill、CHB、chronic viral hepatitis B和HBV等。中英文文獻(xiàn)檢索策略見表1。

表1 中英文文獻(xiàn)檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，意見不同時(shí)通過討論達(dá)成一致。首先通過閱讀標(biāo)題與摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其次對(duì)初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以確定是否納入研究，并剔除信息不完整或無法全文閱讀的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表，由2名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，最后進(jìn)行核對(duì)，存在分歧時(shí)討論決定。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括：①研究基本信息（研究題目、第1作者、研究時(shí)間）；②研究設(shè)計(jì)及風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估所需信息；③研究對(duì)象特征（性別、疾病情況、年齡等）；④分組情況：試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量、干預(yù)措施、療程等；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)，最后交叉核對(duì)。采用Cochrane手冊(cè)5.1.0風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者是否采用盲法；④研究結(jié)局評(píng)價(jià)盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他可能的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這7個(gè)方面做出“低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）”“高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）”“不清楚（unclear risk）”的判斷。

1.7 資料分析

采用RevMan 5.4.1進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示。對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若存在明顯異質(zhì)性（≤0.10或2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若不宜進(jìn)行Meta分析則只進(jìn)行定性分析。通過繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究的基本特征

檢索共得到586篇相關(guān)文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)584篇，英文文獻(xiàn)2篇。經(jīng)過篩選最終納入30篇[9-38]文獻(xiàn)，全部為中文文獻(xiàn)，共包含2705例研究對(duì)象。文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表2。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

30項(xiàng)研究中所有文獻(xiàn)均提及了隨機(jī)分組，其中16項(xiàng)研究[10,12,16-19,22-23,25-29,35-37]采用隨機(jī)數(shù)字表法（可判斷為低風(fēng)險(xiǎn)），1項(xiàng)研究[30]采用信封分組法（可判斷為低風(fēng)險(xiǎn)），5項(xiàng)研究[13-14,20-21,38]采用就診順序進(jìn)行分組，屬于偽隨機(jī)范疇（判斷為高風(fēng)險(xiǎn)），其余8項(xiàng)未描述隨機(jī)方法（判斷為不清楚）；有1項(xiàng)研究[30]提及分配隱藏（可判斷為低風(fēng)險(xiǎn)），其余29研究均未提及分配隱藏（判斷為不清楚）；所有研究均未提及對(duì)受試者和研究者及結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲（判斷為不清楚）；有2項(xiàng)研究[26,28]在治療過程中出現(xiàn)病例脫落情況（可判斷為高風(fēng)險(xiǎn)），其余28項(xiàng)研究均有明確結(jié)局指標(biāo)且數(shù)據(jù)完整（可判斷為低風(fēng)險(xiǎn)）；所有研究均未發(fā)現(xiàn)有重復(fù)發(fā)表和已發(fā)表偏倚（可判斷為低風(fēng)險(xiǎn)）；其他偏倚未知（可判斷為不清楚）。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 25篇[9-15,17-19,21-26,28-32,34,36-38]文獻(xiàn)有提及，共納入2300例，試驗(yàn)組1172例，對(duì)照組1128例。合并分析各研究間無異質(zhì)性（＝0.97，2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.78，95%CI（0.76，0.83），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB總有效率更高。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能顯著提高臨床總有效率，見圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表2 納入文獻(xiàn)基本特征

T-試驗(yàn)組 C-對(duì)照組 ①總有效率 ②HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 ③HBeAg轉(zhuǎn)陰率 ④TBIL ⑤AST ⑥ALT ⑦生活質(zhì)量 ⑧不良反應(yīng)

T-test group C-control group ①total effective rate ②HBV-DNA negative conversion rate ③HBeAg negative conversion rate ④TBIL ⑤AST ⑥ALT ⑦quality of life ⑧adverse reactions

對(duì)兩組的總有效率進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖4。

2.3.2 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 17篇[9-11,13,15-16,18,20,22,25-28,31,33,35,38]文獻(xiàn)提及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，納入1511例，試驗(yàn)組817例、對(duì)照組694例。合并分析各研究間異質(zhì)性?。ǎ?.01，2＝49%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.85，95%CI（0.80，0.91），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB對(duì)提高患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率更優(yōu)。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，見圖5。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

圖4 總有效率偏倚分析漏斗圖

對(duì)兩組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖5 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta森林圖

圖6 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率偏倚分析漏斗圖

2.3.3 HBeAg轉(zhuǎn)陰率 14篇[11,13,15,18,22,25-28,31,33-35,38]文獻(xiàn)提及HBeAg轉(zhuǎn)陰率，納入1273例，試驗(yàn)組662例、對(duì)照組611例。各研究間異質(zhì)性?。ǎ?.28，2＝16%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.65，95%CI（0.56，0.76），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB對(duì)提高患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率更優(yōu)。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，其中，聯(lián)合用藥亞組分析結(jié)果與總體一致，而逍遙散方劑單用亞組的結(jié)果顯示試驗(yàn)組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率更高。然而由于逍遙散方劑單用亞組僅納入1項(xiàng)研究且該研究的樣本量較小，因此還需要更多的高質(zhì)量研究來證明逍遙散方劑單用對(duì)HBeAg轉(zhuǎn)陰率的影響。見圖7。

并對(duì)兩組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖8。

2.3.4 TBIL 16篇[9-10,13-15,17,20-22,24,27-28,32,36-38]文獻(xiàn)提及TBIL，納入1452例，試驗(yàn)組760例、對(duì)照組692例。由于各研究間異質(zhì)性過大（＜0.000 01，2＝90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝?0.97，95%CI（?1.34，?0.60），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB能顯著降低TBIL。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能顯著降低TBIL，見圖9。

圖7 HBeAg轉(zhuǎn)陰率的Meta分析森林圖

圖8 HBeAg轉(zhuǎn)陰率偏倚分析漏斗圖

由于2個(gè)亞組異質(zhì)性仍較大，在亞組基礎(chǔ)上采用逐一剔除單個(gè)研究的方式進(jìn)行敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源。分別針對(duì)2個(gè)亞組的敏感性分析顯示，在剔除任一研究后異質(zhì)性無明顯下降，考慮還存在其他異質(zhì)性來源，患者病程、指標(biāo)測(cè)量時(shí)間等因素可能造成了研究見潛在的異質(zhì)性。

對(duì)兩組的TBIL進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖10。

2.3.5 AST 17篇[13-15,17-18,20-22,24-25,27-29,32,36-38]文獻(xiàn)提及AST，納入1558例，試驗(yàn)組834例、對(duì)照組724例。由于各研究間異質(zhì)性過大（＜0.000 01，2＝83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝?0.73，95%CI（?1.08，?0.50），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB能顯著降低AST。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能顯著降低AST，見圖11。

由于逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥亞組異質(zhì)性仍較大，在亞組基礎(chǔ)上采用逐一剔除單個(gè)研究的方式進(jìn)行敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源。針對(duì)聯(lián)合用藥亞組的敏感性分析顯示，在剔除任一研究后異質(zhì)性無明顯下降，考慮還存在其他異質(zhì)性來源，患者病程、所用臨床常用藥、指標(biāo)測(cè)量時(shí)間等因素可能造成了研究潛在的異質(zhì)性。

圖9 TBIL的Meta分析森林圖

圖10 TBIL偏倚分析漏斗圖

對(duì)兩組的AST進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖12。

2.3.6 ALT 22篇[9-11,13-22,25,27-30,32,36-38]文獻(xiàn)提及ALT，納入2062例，試驗(yàn)組1089例、對(duì)照組973例。由于各研究間異質(zhì)性過大（＜0.000 01，2＝94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝?1.03，95%CI（?1.42，?0.64），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB能顯著降低ALT。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方即聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能顯著降低ALT，見圖13。

圖11 AST的Meta分析森林圖

圖12 AST偏倚分析漏斗圖

由于2個(gè)亞組異質(zhì)性仍較大，在亞組基礎(chǔ)上采用逐一剔除單個(gè)研究的方式進(jìn)行敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源。敏感性分析顯示，逍遙散方劑單用亞組在剔除王躍紅[32]的研究后異質(zhì)性下降（＝0.57，2＝0），但合并結(jié)果未發(fā)生明顯改變，對(duì)比各項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，王躍紅研究與其他研究的主要差異在于對(duì)照組用藥不同以及療程較短，懷疑此為造成異質(zhì)性的主要原因。而聯(lián)合用藥亞組的敏感性分析顯示，在剔除任一研究后異質(zhì)性無明顯下降，考慮還存在其他異質(zhì)性來源，患者病程、所用臨床常用藥、指標(biāo)測(cè)量時(shí)間等因素可能造成了研究的潛在異質(zhì)性。

圖13 ALT的Meta分析森林圖

對(duì)兩組的ALT進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖較為對(duì)稱，提示不存在發(fā)表偏倚或存在其他偏倚，見圖14。

2.3.7 生活質(zhì)量 4篇[10,12,23,26]文獻(xiàn)提及生活質(zhì)量。有1項(xiàng)研究[10]通過比較試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后的中醫(yī)證候積分、抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）和舒適狀況量表（general comfort questionnaire，GCQ）等評(píng)分的變化來研究?jī)山M生活質(zhì)量的變化，得出試驗(yàn)組的改善程度更顯著（＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有2項(xiàng)研究[12,23]通過比較試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活4個(gè)維度的評(píng)分來研究?jī)山M生活質(zhì)量的變化，2項(xiàng)研究均得出試驗(yàn)組4個(gè)維度的評(píng)分顯著高于對(duì)照組（＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有1項(xiàng)研究[26]通過比較試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后慢性肝病量表（chronic liver disease questionnaire，CLDQ）評(píng)分的變化來研究?jī)山M生活質(zhì)量的變化，得出試驗(yàn)組生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對(duì)照組（＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖14 ALT偏倚分析漏斗圖

2.3.8 不良反應(yīng) 12篇[10,12,15,19,21-22,25-26,28-29,36-37]文獻(xiàn)涉及不良反應(yīng)，且這些研究的試驗(yàn)組均為逍遙散加減聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療。其中有7項(xiàng)研究[12,19,21-22,25,36-37]在研究過程中未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[10]未報(bào)告不良反應(yīng)例數(shù)，僅提及兩組均出現(xiàn)數(shù)例消化道、皮疹、頭暈乏力等輕度藥物不良反應(yīng)，且組間比較無顯著差異（＞0.05）；1項(xiàng)研究[15]報(bào)告僅有對(duì)照組出現(xiàn)3例耐藥反應(yīng)；1項(xiàng)研究[29]報(bào)告試驗(yàn)組出現(xiàn)1例頭痛，對(duì)照組出現(xiàn)1例嗜睡和1例惡心，兩組間差異無顯著性（＝0.411）。2項(xiàng)研究[26,28]報(bào)告數(shù)例不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)研究[26]報(bào)告試驗(yàn)組出現(xiàn)1例乏力、1例腹脹、2例厭食、4例焦慮和2例失眠，對(duì)照組出現(xiàn)18例乏力、7例腹脹、8例厭食、14例焦慮和10失眠，另一項(xiàng)研究[28]報(bào)告試驗(yàn)組出現(xiàn)6例發(fā)燒、7例乏力、3例焦慮、3例抑郁和5例失眠，對(duì)照組出現(xiàn)12例發(fā)燒、14例乏力、9例焦慮、8例抑郁和11例失眠，兩項(xiàng)研究均顯示試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（＜0.05）。

3 討論

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了30項(xiàng)研究。該Meta分析的結(jié)果表明，逍遙散加減方能顯著提高治療總有效率，表明逍遙散加減方治療CHB患者臨床總體療效更優(yōu)。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT、AST和TBIL是CHB嚴(yán)重程度的臨床試驗(yàn)指標(biāo)[39]。這些結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果表明，逍遙散加減方的治療可以顯著緩解肝損傷，改善臨床癥狀。本研究篩選出4項(xiàng)研究有生活質(zhì)量的報(bào)道，研究表明逍遙散加減方更能顯著提高患者生活質(zhì)量。本研究篩選出10項(xiàng)研究有不良反應(yīng)的報(bào)道，主要是對(duì)藥物的輕度不良反應(yīng)及耐藥反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率分析顯示逍遙散加減方對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率無增加風(fēng)險(xiǎn)，提示其在臨床使用的安全性。

本研究的對(duì)照組用藥主要為核苷酸類似物。長(zhǎng)期給予具有高耐藥屏障的強(qiáng)效核苷酸類似物如恩替卡韋等，是CHB首選的治療方法[40]。但這些藥物在治療CHB時(shí)，會(huì)存在一些不良反應(yīng)，如在長(zhǎng)期阿德福韋治療中，范可尼綜合征病例的報(bào)道越來越多；拉米夫定和替比夫定的使用與大多數(shù)線粒體毒性病例有關(guān)，通常表現(xiàn)為肌病、神經(jīng)病變或乳酸性酸中毒[41]。

CHB中醫(yī)證型以肝郁脾虛證為主[42]。逍遙散為治療肝郁脾虛型CHB的代表方，由柴胡、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、白芍、炙甘草、薄荷及煨生姜組成，方中柴胡疏肝解郁，使肝氣得以條達(dá)；當(dāng)歸甘辛苦溫，養(yǎng)血和血；白芍酸苦微寒，養(yǎng)血斂陰、柔肝緩急；白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣；薄荷疏散郁遏之氣，透達(dá)肝經(jīng)郁熱；煨生姜溫運(yùn)和中，且能辛散達(dá)郁[43]?，F(xiàn)代藥理研究證明，逍遙散具有保肝降酶、抗炎等作用[44]。劉楊等[45]研究表明，逍遙散組能明顯降低大鼠肝郁脾虛證證侯積分，顯著升高-木糖排泄率和腦組織內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的含量，明顯減輕肝細(xì)胞脂肪變性程度及炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度，明顯降低Toll樣受體-4（Toll-like receptor 4 polypeptide，）和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（β-interferon TIR domain adaptor protein，）mRNA和蛋白表達(dá)，因此逍遙散可通過參與調(diào)節(jié)TLR-4/TRIF炎癥信號(hào)通路的活性，以發(fā)揮疏肝健脾的功效，參與肝郁脾虛證的治療。王曉強(qiáng)等[46]研究提示，逍遙散具有清除自由基作用，能減少體內(nèi)自由基濃度，降低自由基的氧化作用，使體內(nèi)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）消耗減少，失活速度減慢，有利于升高SOD活性，促進(jìn)機(jī)體抗氧化防御體系的提高或恢復(fù)功能，加速紅細(xì)胞的代謝，避免自由基及其產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)積聚從而達(dá)到保肝作用。陳丹丹等[47]通過實(shí)驗(yàn)推測(cè)逍遙散可能是通過改善細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、合成蛋白及加快肝細(xì)胞修復(fù)來治療肝郁脾虛型肝病。苗祥東[48]通過研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸對(duì)化學(xué)致毒物所致的動(dòng)物肝損傷有明顯的保護(hù)作用，可降低血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（serum glutamate pyruvate transaminase，SGPT）值，恢復(fù)肝細(xì)胞正常功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及肝細(xì)胞RNA合成，刺激人體產(chǎn)生干擾素，并且能有效抑制HBV-DNA。王衛(wèi)京等[49]利用分子對(duì)接技術(shù)分析柴胡中抗HBV的有效成分，結(jié)果顯示，柴胡中含有多種抑制HBV的組分，能夠較好地與HBV核蛋白結(jié)合，且由于是多種組分對(duì)HBV核蛋白具有抑制作用，故HBV很難對(duì)柴胡產(chǎn)生耐藥性。戴俐明等[50]研究表明，白芍中的白芍總苷可明顯對(duì)抗CCl4所致的SGPT升高，血清總蛋白和肝糖原含量的降低，并在鏡下可見肝小葉內(nèi)點(diǎn)片狀壞死灶明顯減少，肝細(xì)胞的濁腫及嗜酸變明顯減輕，匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少，表明白芍總苷可使肝變性、壞死顯著減輕。段會(huì)平等[51]研究表明，茯苓中的羧甲基茯苓多糖在HBV-DNA克隆轉(zhuǎn)染HepG2/2.2.15細(xì)胞株培養(yǎng)中對(duì)HBeAg分泌有較好的抑制作用。

然而，本研究尚存在一些局限性：①納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，檢索到的英文文獻(xiàn)較少且數(shù)據(jù)缺失或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入研究大部分未提及盲法、分配隱瞞，不能排除研究對(duì)象的選擇性偏倚。②單獨(dú)使用逍遙散來治療CHB的研究較少。在許多研究中，中醫(yī)藥仍然作為化學(xué)藥的輔助手段進(jìn)行治療[52]。對(duì)于單獨(dú)使用逍遙散治療CHB的療效尚不能明確。③納入的研究療程由4周到5個(gè)月不等，且有部分研究未對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)辨證，逍遙散治療肝郁脾虛型CHB，對(duì)于其他證型的CHB可能無法達(dá)到預(yù)期的療效，這些潛在的異質(zhì)性影響了證據(jù)的質(zhì)量。④漏斗圖對(duì)稱性不加，可能存在發(fā)表偏倚，影響了加味逍遙散的療效評(píng)判。

綜上所述，逍遙散治療CHB雖然有著悠久的歷史，但其抗病毒作用的療效及其潛在作用機(jī)制尚待深入研究。目前臨床研究多為單中心、小樣本研究，缺乏多中心、大樣本、雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，導(dǎo)致其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別不高，不利于西醫(yī)同行對(duì)逍遙散防治CHB療效的認(rèn)可[44]。此外，逍遙散作為潛在治療CHB的中藥復(fù)方，其主要的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)以及抗炎、抗纖維化作用機(jī)制有待系統(tǒng)挖掘。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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YU Lu-ni1, WANG Zi-yi1, ZI Chen-xia1, MEI Zhi-gang1, 2

1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. Third-Grade Pharmacological Laboratory on Chinese Medicine Approved by National Administration Traditional Chinese Medicine, College of Medicine, China Three Gorges University, Yichang 443002, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of modified Xiaoyao Powder (逍遙散) in the treatment of chronic hepatitis B (CHB).Chinese and English literature on the treatment of CHB by Xiaoyao Powder in CNKI, VIP, Wanfang, CBM, Chinese Medical Journey, Web of Science, and PubMed were searched electronically. The retrieval time was from database establishment to May 26, 2022. Two researchers independently screened extracted data and evaluated the risk of bias, and then conducted a systematic review and Meta-analysis.A total of 30 studies involving 2705 patients were included. In the treatment of CHB, Xiaoyao Powder was significantly better than the control group in the improvement of the overall effective rate [RR = 0.78, 95%CI (0.76, 0.83),＜0.000 01], hepatitis B virus (HBV)-DNA negative conversion rate [RR = 0.85, 95%CI (0.80, 0.91),＜0.000 01], hepatitis Be antigen (HBeAg) negative conversion rate [RR = 0.65, 95%CI (0.56, 0.76),＜0.000 01], total bilirubin (TBIL) [SMD = ?0.97, 95%CI (?1.34, ?0.60),＜0.000 01], aspartate transaminase (AST) [SMD = ?0.73, 95%CI (?1.08, ?0.50),＜0.000 01], alanine aminotransferase (ALT) [SMD = ?1.03, 95%CI (?1.42, ?0.64),＜0.000 01].Current evidence shows that modified Xiaoyao Powder used alone or combined with conventional clinical drugs have a certain efficacy and safety in the treatment of CHB, and more high-quality clinical trials need to be carried out to verify the conclusion.

Xiaoyao Powder; chronic hepatitis B; Meta-analysis; hepatitis B virus; total bilirubin; AST; ALT

R285.64

A

0253 - 2670(2022)24 - 7831 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.24.020

2022-08-10

湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合一流學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目（2021ZXYJH01）；湖北省醫(yī)學(xué)青年拔尖人才項(xiàng)目（EWT2019-48）

余璐妮（2000—），女，2020級(jí)八年制中醫(yī)學(xué)本碩連讀學(xué)生。E-mail: yyyln123@163.com

梅志剛，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥藥理研究。E-mail: meizhigang@hnucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]