間歇性禁食對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素影響的研究進(jìn)展

崔艷如，岑秋宇，魏娟芳，王文春，張安仁

心血管疾病是當(dāng)今世界上嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病之一。近20年來，隨著人們生活水平的快速提高和生活方式的轉(zhuǎn)變，我國心血管疾病的患病率和死亡率呈明顯上升趨勢［1］。《中國心血管健康和疾病報(bào)告2019》顯示，心血管疾病死亡占我國城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為45.91%，城市為43.56%［2］。防治心血管疾病，已刻不容緩。研究顯示，肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常是心血管疾病的常見危險(xiǎn)因素［2］。早期識(shí)別并有效控制上述危險(xiǎn)因素，對(duì)于延緩心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。間歇性禁食（IF），即周期性地在一定時(shí)間內(nèi)保持零熱量或極低熱量攝入，是一種新型飲食干預(yù)方式，常見方案包括隔日禁食（ADF）、限時(shí)禁食（TRF）和間歇性能量限制（IER）［3］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)表明，IF的健康益處不僅限于減輕體質(zhì)量，IF還會(huì)引發(fā)一種適應(yīng)性細(xì)胞反應(yīng)，并通過改善葡萄糖調(diào)節(jié)、抑制炎性反應(yīng)、增強(qiáng)線粒體功能和抗氧化防御，來改善慢性病患者機(jī)體狀態(tài)［4］。IF作為一種非藥物干預(yù)方式，已被證明可有效延緩肥胖、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病及癌癥的發(fā)生和發(fā)展［5］，但目前我國學(xué)者對(duì)IF在防治上述慢性病中的潛在作用關(guān)注和重視程度不足。本文就IF對(duì)心血管系統(tǒng)的益處，尤其是IF對(duì)肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病等心血管疾病危險(xiǎn)因素的影響及其機(jī)制進(jìn)行綜述，以期推動(dòng)IF在臨床應(yīng)用的同時(shí)，為心血管疾病的防治提供新的思路。

1 IF與脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。血脂異常發(fā)生后，血中脂質(zhì)形成的脂肪斑及纖維斑塊可導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄、管壁硬化，進(jìn)而增加個(gè)體心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］，而IF可通過激發(fā)“代謝轉(zhuǎn)換”改善脂質(zhì)代謝。葡萄糖和脂肪酸是人體能量代謝的主要底物，與在正常飲食日機(jī)體主要依賴葡萄糖氧化供能［7］不同，在禁食日，由于血漿葡萄糖維持于較低水平，加上肝糖原儲(chǔ)備趨于耗竭，機(jī)體通過增強(qiáng)脂肪動(dòng)員、持續(xù)氧化脂肪酸，利用脂肪的代謝產(chǎn)物酮體（乙酰乙酸、β-羥丁酸及丙酮的總稱）作為能量來源［8］。這種“代謝轉(zhuǎn)換”可引起體質(zhì)量，以及三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等血脂相關(guān)指標(biāo)的改變。VARADY等［9］將24只雄性C57BL/6J小鼠隨機(jī)分為4組，并采用不同飲食干預(yù)方案對(duì)其進(jìn)行為期4周的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)改良ADF（禁食日較平日減少50%的熱量攝入）和完全ADF（禁食日不攝入任何熱量）均可使小鼠脂肪細(xì)胞功能得到改善、三酰甘油分解代謝增強(qiáng)、腹股溝和附睪脂肪細(xì)胞體積減小。WILSON等［10］以8周齡C57BL/6J小鼠為研究對(duì)象，探討IF與高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練相結(jié)合對(duì)小鼠機(jī)體成分和整體健康的影響，發(fā)現(xiàn)IF無論是否與高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練結(jié)合，均可使小鼠體質(zhì)量減輕、體內(nèi)脂肪堆積減少、血清低密度脂蛋白膽固醇水平降低。一項(xiàng)針對(duì)107例超重或肥胖女性開展的臨床研究結(jié)果顯示，實(shí)施6個(gè)月的IER/持續(xù)性熱量限制后，超重或肥胖女性的體質(zhì)量均明顯減輕，且兩組（IER、持續(xù)性熱量限制組）患者瘦素、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平，以及游離雄激素指數(shù)、瘦素與脂聯(lián)素比值均有所下降［11］。此外，IF還可通過增強(qiáng)脂滴包被蛋白5 mRNA的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化，減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷［12］。還有研究者發(fā)現(xiàn)，在禁食條件下，乙酰乙酸可作為內(nèi)源性配體與脂肪組織中的G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）結(jié)合，進(jìn)而提高血漿中脂蛋白脂肪酶的活性，從而促進(jìn)脂質(zhì)的利用［13］。

2 IF與肥胖

流行病學(xué)研究表明，肥胖與心血管疾病發(fā)病率和死亡率的增加緊密相關(guān)［14］。脂肪組織根據(jù)其顏色、結(jié)構(gòu)和功能不同可分為白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）兩類。WAT的功能性褐變使其具備燃脂產(chǎn)熱的能力，進(jìn)而可增加機(jī)體能量消耗，抑制肥胖者體質(zhì)量增加［15］。BAT在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、維持體溫中起關(guān)鍵作用，可通過促進(jìn)脂肪酸氧化/解偶聯(lián)蛋白1（UCP1） 活化使線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)，來耗能產(chǎn)熱。研究發(fā)現(xiàn)，IF能在不影響機(jī)體食物攝入總量的情況下改善肥胖癥，這說明IF遏制肥胖的機(jī)制可能涉及增加能量消耗和促進(jìn)產(chǎn)熱［16］。LI等［17］對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠進(jìn)行了為期15周的ADF干預(yù)，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠能量消耗增加、體質(zhì)量減輕，且肥胖小鼠腹股溝WAT UCP1 mRNA表達(dá)升高、WAT褐變?cè)鰪?qiáng)、多泡脂肪細(xì)胞數(shù)目增加。而將ADF小鼠的腸道菌群移植至無菌小鼠體內(nèi)后，亦可觀察到受體小鼠腹股溝WAT褐變?cè)鰪?qiáng)，產(chǎn)熱明顯增加，這表明ADF可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝物來促進(jìn)WAT褐變。LI等［17］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，實(shí)施ADF方案后，小鼠腸道菌群中厚壁菌門和擬桿菌門比例增加，且發(fā)酵產(chǎn)物乙酸鹽和乳酸鹽的水平明顯升高。而已有研究表明，乙酸鹽水平升高可使WAT中米色脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)水平上調(diào)，進(jìn)而增加肥胖小鼠的能量消耗［18］。同時(shí)乳酸鹽也被證實(shí)可影響WAT的褐變和UCP1的表達(dá)［19］。KIM等［20］在探討IF介導(dǎo)的代謝益處的機(jī)制時(shí)亦發(fā)現(xiàn)，IF的代謝益處主要由脂肪產(chǎn)熱介導(dǎo)，與減少總熱量攝入無關(guān)。IF可通過提高WAT中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，進(jìn)而誘導(dǎo)WAT褐變，從而明顯改善小鼠的代謝穩(wěn)態(tài)，對(duì)抗飲食誘導(dǎo)的肥胖。而VEGF誘導(dǎo)WAT褐變的機(jī)制可能與VEGF可增強(qiáng)白介素4、白介素5、白介素13等的表達(dá)，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化有關(guān)。HATTING等［21］發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中缺乏細(xì)胞分裂周期樣激酶2（CLK2）的高脂飲食小鼠在IF期間肥胖程度進(jìn)一步加重，且能量消耗明顯降低。該研究表明CLK2可通過激活環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的轉(zhuǎn)錄活性，提高UCP1 mRNA的表達(dá)，來控制BAT產(chǎn)熱，調(diào)節(jié)能量消耗。這也提示脂肪組織中CLK2缺失（表達(dá)較低）的肥胖患者，采用IF可能無法達(dá)成預(yù)期的減重效果。其他肥胖相關(guān)指標(biāo)方面，有研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組（非營養(yǎng)干預(yù)、其他營養(yǎng)干預(yù)）相比，ADF組超重成年人在ADF方案實(shí)施之日起6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕，體質(zhì)指數(shù)、體脂量和總膽固醇下降，且組中≥40歲肥胖者的腰圍明顯縮?。?2］。

WAT的褐變是近年來發(fā)現(xiàn)的能夠促進(jìn)機(jī)體脂肪產(chǎn)熱、能量消耗的重要途徑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IF可通過促進(jìn)WAT褐變，逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的體質(zhì)量增加，進(jìn)而改善肥胖癥［17］，但I(xiàn)F與人體WAT褐變之間的關(guān)系尚未得到充分論證。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，熱量限制對(duì)肥胖個(gè)體產(chǎn)生的積極影響與皮下WAT褐變無關(guān)［23］。因此，未來仍需開展更多研究以探討、闡明IF遏制肥胖的機(jī)制，以及IF對(duì)人體WAT褐變的影響。

3 IF與糖尿病

糖尿病以高血糖、胰島β細(xì)胞功能障礙或胰島素抵抗為特征。高血糖通過激活氧化應(yīng)激通路、損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能、加劇慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)等多種機(jī)制促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展［24］。一項(xiàng)針對(duì)男性糖尿病患者展開的臨床研究顯示，5周的TRF可使患者胰島素抵抗、胰島素敏感性、β細(xì)胞反應(yīng)性、血壓水平和氧化應(yīng)激狀態(tài)得以改善［25］。BELKACEMI等［26］對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠進(jìn)行了為期1個(gè)月的IF干預(yù)，發(fā)現(xiàn)IF組大鼠β細(xì)胞體積、單個(gè)β細(xì)胞面積和胰島面積均大于非IF組，而β細(xì)胞凋亡百分比則低于非IF組，這提示IF可能通過保護(hù)糖尿病大鼠受損胰島β細(xì)胞，進(jìn)而改善其糖耐量，提高其血漿胰島素水平，降低其胰島素抵抗指數(shù)。WEI等［27］對(duì)db/db小鼠進(jìn)行為期8周的禁食模擬飲食（FMD）干預(yù)，發(fā)現(xiàn)間歇性FMD可使db/db小鼠的血糖水平正常化，胰島素敏感性、β細(xì)胞功能得以改善，胰腺再生標(biāo)志性基因NGN3（NEUROG3）表達(dá)升高。同時(shí)間歇性FMD方案實(shí)施后，小鼠的腸道菌群亦發(fā)生了較大改變，主要體現(xiàn)在狄氏副擬桿菌、布勞提亞菌豐度增加，普雷沃菌、另支菌、瘤胃球菌豐度降低，而腸道菌群的改變可能與小鼠血糖水平正?；芮邢嚓P(guān)。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，自噬體-溶酶體系統(tǒng)可能與2型糖尿病相關(guān)，當(dāng)該系統(tǒng)數(shù)量與功能改變時(shí)，可影響2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。自噬增強(qiáng)是胰島β細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的保護(hù)機(jī)制，對(duì)于維持β細(xì)胞的正常功能和胰島素分泌至關(guān)重要［28］。有研究發(fā)現(xiàn)，IF（饑餓）可激活細(xì)胞自噬，以恢復(fù)胰島的自噬通量，并通過增加葡萄糖刺激的胰島素分泌、β細(xì)胞存活和NGN3的表達(dá)，改善小鼠葡萄糖耐受性。而當(dāng)敲除掉小鼠的溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白2、自噬基因BECLIN1造成小鼠自噬-溶酶體功能受損后，通過IF也無法減少肥胖小鼠的胰島β細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)NGN3表達(dá)，這表明自噬-溶酶體系統(tǒng)在IF改善糖耐量中發(fā)揮著重要作用［29］。未來可考慮開發(fā)自噬調(diào)控藥物，以期為2型糖尿病提供新的防治策略。

4 IF與高血壓

高血壓既是獨(dú)立的心血管疾病，又是腦卒中和冠心病等多種慢性病的主要危險(xiǎn)因素［27］。長期高血壓可導(dǎo)致血管壁損傷，而血液中的脂肪等大分子物質(zhì)沉積在損傷處。一方面可引起一系列炎性反應(yīng)，進(jìn)而使血管的正常形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；另一方面可導(dǎo)致血小板聚集、血栓形成，進(jìn)而促進(jìn)心肌梗死或腦梗死的發(fā)生與發(fā)展［6，30］。MAGER等［31］對(duì)雄性SD大鼠進(jìn)行了為期16周的IF或熱量限制（減少40%的熱量攝入）干預(yù)，以評(píng)估兩種飲食干預(yù)方案對(duì)大鼠自主神經(jīng)功能活動(dòng)的影響，發(fā)現(xiàn)長期IF/熱量限制后大鼠收縮壓、舒張壓、心率下降，交感神經(jīng)活動(dòng)減弱，副交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。在一項(xiàng)為期1年的觀察性研究中，1 422例受試者參與了為期4～21 d的禁食計(jì)劃，研究結(jié)果亦顯示，全部受試者的體質(zhì)量、腹圍和血壓均明顯下降［32］。IF有助于降低血壓的機(jī)制可能與IF通過激發(fā)“代謝轉(zhuǎn)換”，使機(jī)體增強(qiáng)脂肪動(dòng)員、持續(xù)氧化脂肪酸，進(jìn)而使血中酮體水平升高，從而促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)有關(guān)［4］。既往研究證實(shí)，BDNF水平的升高可引起副交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)［32］。WAN等［33］發(fā)現(xiàn)，BDNF單倍體不足的小鼠可出現(xiàn)靜息心率加快，而在其腦室內(nèi)灌注BDNF后，野生型和BDNF+/-小鼠的心率明顯減慢，BDNF水平升高誘導(dǎo)的腦干副交感神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，可使心率減慢，進(jìn)而使血壓下降。

此外，動(dòng)物和臨床研究均表明高血壓與腸道菌群失調(diào)有關(guān)［34-35］。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腸道菌群的豐富度和多樣性明顯下降，具體表現(xiàn)為普雷沃氏菌（屬擬桿菌門）和克雷伯氏菌（屬變形菌門）等有害細(xì)菌的豐度增加［36］，產(chǎn)丁酸鹽菌的豐度降低［37］。將高血壓受試者和自發(fā)性高血壓大鼠的腸道菌群移植到血壓正常的動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，可觀察到受體動(dòng)物的血壓明顯升高，這表明腸道菌群失調(diào)在高血壓的發(fā)生過程中起著重要作用［36，38］。而IF已被證明可通過重塑腸道菌群，進(jìn)而發(fā)揮多種心血管保護(hù)作用。SHI等［39］對(duì)卒中易感性自發(fā)性高血壓大鼠（SHRSP）進(jìn)行了為期10周的ADF干預(yù)后，SHRSP收縮壓降低（在研究的最后3周平均降低了40 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；腸道變形菌門豐度降低，擬桿菌、羅伊氏乳桿菌、約氏乳桿菌等菌群的相對(duì)豐度及膽汁酸水平升高。該研究進(jìn)一步揭示：膽汁酸代謝是血壓調(diào)控的潛在媒介，補(bǔ)充膽汁酸或膽汁酸受體，可降低SHRSP血壓水平。另有研究表明，與僅遵循終止高血壓（DASH）飲食計(jì)劃相比，5 d禁食+3周DASH飲食可使代謝綜合征患者血壓和體質(zhì)量明顯下降、對(duì)抗高血壓藥物的依賴得以減輕、腸道丁酸鹽產(chǎn)生菌普拉梭菌的相對(duì)豐度增加［40］。丁酸作為一種短鏈脂肪酸，由腸道微生物厭氧發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生，已被證明對(duì)血壓具有調(diào)節(jié)作用［41］，并可通過抑制組蛋白去乙?；富钚詠斫档托∈笱獕海p輕其腎臟炎性反應(yīng)程度［42］。

IF有助于降低高血壓患者血壓的機(jī)制可能與腸道菌群重塑、BDNF表達(dá)增加有關(guān)。腸道菌群是近年來的研究熱點(diǎn)，多項(xiàng)研究表明調(diào)節(jié)腸道菌群可能是IF發(fā)揮有益作用的機(jī)制之一。這也提示研究者可嘗試提取接受過IF干預(yù)者的腸道菌群，并通過開發(fā)供口服應(yīng)用的微生物制劑、糞菌移植，助力高血壓、糖尿病、肥胖的治療。

5 IF與炎性反應(yīng)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性病變，是心血管疾病最常見的病理基礎(chǔ)。血管中形成的粥樣硬化斑塊，可導(dǎo)致血管壁硬化和動(dòng)脈狹窄。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展與脂蛋白、血管壁成分、血細(xì)胞及免疫系統(tǒng)之間的相互作用密切相關(guān)，而炎性遞質(zhì)在此過程中發(fā)揮了重要的作用［43］。有研究表明，IF可使健康受試者白細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子（白介素1β、白介素6、腫瘤壞死因子-α）水平明顯降低［44］。BHUTANI等［45］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過10周的ADF干預(yù)后，肥胖受試者脂聯(lián)素水平升高，瘦素和抵抗素水平降低。瘦素和脂聯(lián)素是由脂肪組織合成并釋放的重要脂肪因子。高瘦素水平、低脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗、肥胖和炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［46］。瘦素可使內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)增強(qiáng)，并通過激活單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)促炎因子產(chǎn)生；而脂聯(lián)素則可使內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)降低，并通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡，抑制嗜酸粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞遷移，進(jìn)而發(fā)揮抗感染作用［47］。WAN等［48］對(duì)雄性Wistar大鼠進(jìn)行了為期3個(gè)月的IF干預(yù)，發(fā)現(xiàn)IF可使心肌缺血損傷大鼠炎性因子（白細(xì)胞和白介素6）表達(dá)水平降低，心肌缺血梗死面積明顯變小，而這些有益作用的產(chǎn)生可能與大鼠脂聯(lián)素水平升高有關(guān)。綜上，IF可通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素等脂肪因子的活性，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)，發(fā)揮心臟保護(hù)和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，IF可通過“代謝轉(zhuǎn)換”、促進(jìn)WAT褐變、增加細(xì)胞自噬通量、重塑腸道菌群等多種機(jī)制減緩心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，其為心血管疾病的防治提供了新的思路。與長期熱量限制相比，雖然IF可降低患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率，且方案實(shí)施過程中患者依從性較高，但仍存在以下問題亟待解決：（1）IF方案種類眾多，目前尚無可靠的臨床研究證明何種IF方案對(duì)人體的益處更大；（2）大多數(shù)醫(yī)務(wù)人員并未接受過IF相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)，且目前臨床尚未形成成熟的IF統(tǒng)一管理標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)；（3）一日三餐的飲食習(xí)慣已在我國飲食文化中根深蒂固，患者或醫(yī)務(wù)人員很少會(huì)去考慮改變這種飲食習(xí)慣［4］。鑒于IF可能會(huì)給患者帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)，激素水平紊亂者、孕婦及哺乳期女性應(yīng)對(duì)IF持高度謹(jǐn)慎的態(tài)度。此外，在正式開始IF前，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)綜合評(píng)估患者目前的健康狀況，判斷患者是否適合進(jìn)行IF，以避免不良事件發(fā)生。

近年來，IF越來越受到大眾的歡迎，作為一種有效的非藥物治療方法，人體和動(dòng)物研究已證明，其可以產(chǎn)生廣泛的健康益處。下一步，仍需開展更多的研究以評(píng)估不同IF方案在不同疾病群體中實(shí)施的有效性和安全性，并在結(jié)合患者實(shí)際情況的基礎(chǔ)上，通過制訂、實(shí)施個(gè)體化的IF方案來實(shí)現(xiàn)個(gè)性化干預(yù)。與此同時(shí)，為了更好地實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，研究者可進(jìn)一步探索適宜的IF替代療法，如禁食模擬藥物、微生物制劑等，使IF能夠在心血管疾病的防治中發(fā)揮更大的作用。

作者貢獻(xiàn)：崔艷如負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)/資料收集、論文撰寫；岑秋宇負(fù)責(zé)文章的可行性分析、文獻(xiàn)/資料整理；魏娟芳負(fù)責(zé)論文的修訂；王文春負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張安仁對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。